初步了解临床试验.doc

初步了解临床试验 在人体进行药品的系统性研究，以证实或提示试验用药品的作用，不良反应及 / 或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。国际上比较通用的药物临床试验一般分为以下四期： 第一期： 临床药理学毒理学研究，在健康志愿者身上进行，主要解决药物的安全问题而非疗效。 第二期： 疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。 第三期： 全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，病例数较大，并与当前的标准疗法比较。 第四期： 销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的病死率和死亡率的研究。 我国新药审批办法（局令第 2 号， 1999.5.1 实施）规定临床试验分为 I 、 II 、 III 、 IV 期： I 期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验。 II 期临床试验：随机盲法对照临床试验。 III 期临床试验：扩大的多中心临床试验。 IV 期临床试验：新药上市后的监测。 临床试验的基本概念ICH 全名为 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 人用药品注册技术规定国际协调会议，是欧洲、日本及美国三方药品管理当局及三方制药企业管理机构，与 1990 年共同发起，对三方国家人用药品注册技术规定的现存差异进行协调的国际协调组织。其主要目的是希望在不影响药物品质、安全性及有效性的原则下，能够加速全球新药的研发及上市。一来，减少新药研发的高昂成本；二来加速新药上市，让病人及早获得较新、较好的治疗。 自 1991 年 11 月于比利时布鲁塞尔召开第一届会议后，历经 1993 年 10 月美国奥兰多的 ICH2 ， 1995 年 11 月日本横滨的 ICH3 ，以及 1997 年 7 月比利时布鲁塞尔的 ICH4 总计有 36 个议题已完成统一， 9 个议题完成初稿，所有这些议题涵盖了新药研发乃至上市过程中最为重要的 “ 安全性、质量、有效性和多学科性 ” 四大领域。 GCP Good Clinical Practice ，药品临床试验管理规范（ GCP ）是临床试验全过程的标准规定，制定 GCP 的目的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。 CRO Contract Research Organization(CRO) ，合同研究组织，是通过合同形式向制药企业提供新药临床研究服务的专业公司。 CRO 可在短时间内组织起一个具有高度专业化的和具有丰富临床经验的临床研究队伍，并能降低整个制药企业的管理费用。 SMO Site Management Organization, 现场管理工作的查核机构，不涉及试验和统计的人员组成，体征或实验检查数据的文件。 CRF Case Report Form, 病例报告表，是在临床试验中用以记录每一名受试者在试验过程中的症状、体征或实验室检查数据的文件。 SOP Standard Operation Procedure, 标准操作规程，是临床试验中实施各个环节所拟定的标准的、详细的、书面的指导规程。 CRA Clinical Research Assistant, 临床研究助理，是协助主要研究者按照试验方案和 GCP 具体实施临床试验的人员。 FDA Food and Drug Administration ，美国食品药品管理局， FDA 的职责是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。它是最早以保护消费者为主要职能的机构之一。该机构与每一位美国公民的生活都息息相关。在国际上， FDA 被公认为是世界上最大的食品与药物管理机构之一。其它许多国家都通过寻求和接收 FDA 的帮助来促进并监控其本国产品的安全。 SFDA State Food and Drug Administrator ，中国国家食品药品监督管理局，负责对食品药品（包括食品、中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、诊断药品、放射性药品、麻醉药品、毒性药品、精神药品、医疗器械、卫生材料、医药包装材料等）的研究、生产、流通、使用进行行政监督和技术监督。 知情同意书 （ Informed Consent Form ）是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者必须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务者，使受试者充分了解后表达其同意。 伦理委员会 （ Ethics Committee ）由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。 不良事件 （ Adverse Event ）病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。 严重不良事件 （ Serious Adverse Event ）临床试验过程中发生的需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。 质量控制 （ Quality Control ）用以保证与临床试验相关活动的质量达到要求的操作性技术和规程。 临床研究的流程 临床研究开始前准备的工作： 1 、 厂家向crcs提供临床批件及申报药品的毒理药效学资料。 2 、 临床项目整体规划，制定预算、时间框架和总体目标。 3 、 筛选临床药理基地，确定牵头单位，和药厂协商后向 SFDA 备案。此阶段综合考虑基地的权威性、是否有药品 评审专家参与，以及临床观察的速度、费用因素，进行最终确认。 4 、 SFDA 备案之后和各基地负责人最后确定临床研究方案和CRF 表格(其中要涉及统计专家和伦理委员会的意见) 知情同意书的内容。 5 、 临床研究方案和 CRF 表经药品审评中心认可。 临床研究开始的前期工作： 6 、 召开医院协调及项目启动会。完成对相关人员的培训与考核。 7 、 编写研究者手册。 8 、 和各个药理基地签署临床研究协议书。 9 、 编盲、分药、资料准备及印刷、分发。 10 、写项目流程图和参与人员组织结构图，确定项目管理重点，明确参与人员的责任、权利和义务。项目管理包含 三项大的管理指标：质量控制、时间控制、费用控制。通过规范的项目管理确保目标的达成。 11 、项目启动之后按方案要求监察试验进程，核对入组、排除标准，知情同意书，检查 CRF 表和原始记录的一致性 跟踪与加快进度，报告不良反应等。 临床研究开始的中期工作： 12 、召集一次医院中期协调会。了解进度、重点和难点，及临床研究过程中出现的问题、药物有无不良反应等情况 以促进试验更快、更好地完成。 13 、数据录入、统计，撰写总结报告。一般由曾经参与药品评审的专家参与统计学处理。确保药品注册成功。 14 、项目总结会，讨论临床研究结果，写出分报告和总报告，各临床研究单位盖章后上报 SFDA 。 15 、资料总结、归档、封存、备查。 申办者在临床试验中的责任申办者是指发起一项临床试验并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。如果申办者是一家外国机构，那么该机构必须在中国有一个具有法人资格的代表处或授权中国代理商，并按中国法律法规要求履行我国规定的责任和义务。 根据拟申报药品的种类（化学药品、生物制品或中药）及药品分类，申办者应按中华人民共和国药品管理法中相应法规要求呈送资料。在我国进行的临床试验主要有以下几种。 新药临床试验 指新药为在中国取得注册而进行的临床试验。 进口临床验证 指在其他国家生产并已上市的药品为在中国上市而进行的临床试验。 多国多中心试验 可以是多国同步进行的新药上市前各期试验；也可以是以科学为目的的大规模多国多中心长期试 验，所用药品在中国未上市或已上市。 上市后试验。 申办者可直接向国家药品监督管理局递交临床试验的申请，也可委托合同研究组织（ CRO ）代理临床试验的申报。 申办者须在国家药品监督管理局确定的药品临床研究基地中选择临床研究负责和承担单位（ IV 临床除外），并经国家药品监督管理局核准，如需增加承担单位或应特殊需要在药品研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程序另行申请并获得批准。但应注意，不论是否是临床研究基地，每个试验中心的病例数应按统计学要求进行计算。 研究者应具有试验方案中要求的专业知识及经验，得到单位领导的批准，并能得到有经验的同事在学术上的支持，保证严格按 GCP 的要求实施临床试验。 申办者在接到国家药品监督管理局批准的试验单位名单后，应协助研究者做以下工作。 准备所有向伦理委员会提交的审阅文件。文件齐备后，由研究者提交所属医院、学校的伦理委员会。在多中心试验中，主要研究者所在医院的伦理委员会批准的文件如被其他协作研究者所在医院的伦理委员会认可，协作研究者不必分别向各自医院的伦理委员会申请。 如果试验方案及相关文件在试验过程中进行了修改，申办者应确保研究者在获得伦理委员会的批准后方可实施临床试验。如果未获得药品监督管理局和伦理委员会批准，研究者不得提前开始临床试验，包括筛选病人。 向伦理委员会报告试验中发生的严重不良事件。 申办者应与研究者协商试验费用，并签署试验合同。该合同应包括试验经费、试验病例数、试验起始日期、药品供应、数据收集、统计分析、结果报告、发表方式等方面。 在试验开始前，申办者应组织各中心研究者参加该项临床试验的准备会议。在获得伦理委员会的批准同意后，申办者应向研究者提供具有易于识别、附有试验编码并贴有仅供临床试验使用字样的试验用药品（包括对照药品）。申办者应保证所有试验用药品的生产符合 GMP 标准，药品的储藏符合适宜的条件（温度、湿度、避光）。设盲药品的编码系统还应附有紧急破盲表。此外，试验用药品应按试验方案的需要（如盲法）进行适当包装，并应有批号或序号。申办者应协助研究者建立药品登记、保管、分发、回收及销毁的管理制度和记录系统，并保存以上记录及建立药品查询系统 （如：不合格及过期药品的回收。此外，申办者应确保试验用药品在整个试验期的质量及数量，保存批号分析结果报告）。 申办者可指派经过训练的有相应资格的医学人员作为顾问，以便随时对试验相关的医学问题作出答复。申办者应通过制定临床试验标准操作规程（ SOPs ）来确保试验的实施数据的产生及报告符合试验方案、 GCP 和现行管理法规的要求。申办者应负责对试验各个方面的监查，必要时还可组织对临床试验进行稽查以保证质量。 在试验进行过程中，申办者应负责试验档案的管理、处理试验数据并保存试验记录。为此，申办者应指派具备相应资格的人员来监督试验的全过程。申办者应向国家药品监督管理局递交试验的总结报告。在大规模的多中心试验中，申办者可建立一个独立的数据监视委员会来评价临床试验的进展情况，包括中期安全性数据及关键性疗效终点评价，以便向申办者建议是否继续、修改或终止试验。当使用试验数据处理系统时，申办者应确保使用一个安全体系以防止非授权人员接触数据，同时保留授权及增补人员名单，应保留资料备份，并指导研究者按标准操作规程使用该系统。在产品获得批准上市后，申办者应依据有关规定保存所有试验相关文件至少 5 年以上。当需要提前终止试验用药品的临床开发时，申办者应及时通知所有进行试验的研究者、伦理委员会，同时上报国家药品监督管理局并阐明理由。申办者也应依据有关规定保存所有试验相关文件至少 5 年以上。 申办者应负责对正在实施临床试验的药品进行安全性评估，并及时将可能会危害受试者安全、影响试验进程的发现迅速及时报告试验所涉及的人员及组织。在试验过程中如发生严重不良事件，申办者应协助研究者按照 GCP 及标准操作规程（ SOPs ）要求报告，同时采取必要的措施以保证受试者的安全，如有必要，亦应及时向涉及使用同一试验用药品进行临床试验的其他研究者通报。申办者应依据有关规定，对参加临床试验的，并因服用试验用药而发生的药品不良反应的受试者提供必要的治疗或适当的经济补偿。如果不是由于医疗事故或研究者疏忽所致的受试者损伤，申办者也有义务协助院方解决因实施该试验所产生的医疗纠纷。必要时从法律上或经济上为研究者提供保障。 申办者如果发现在临床试验过程中研究者没有按试验方案实施临床试验，比如在验证某一降压药疗效的试验中，研究者在试验期间让受试者同时服用与试验用药品同类的降压药，而不及时剔除受试者；一份试验病例同时提供给不同厂家；擅自篡改试验记录等严重违反 GCP 原则及中国法律法规要求时，申办者应及时向研究者指出，要求其纠正。如情况严重或持续发现同类错误，申办者有义务停止该研究者继续参加临床试验，并向国家药品监督管理局报告。在美国 FDA 建有黑名单制度，对于上黑名单的研究者， FDA 将取消其参加临床试验的资格，并将名单公布于众。 研究者在临床试验中的责任研究者是具体在受试者身上执行临床试验的人员，在临床试验中负有很大的责任。他们一方面要完成临床试验的任务，另一方面又要负责受试者的医疗和安全。在一定程度上临床试验是否很好地完成，主要取决于研究者的工作。每一项临床试验有一位研究者总负责，其他人员在其指导和协调之下进行工作。这一位研究者称为主要研究者或研究者组长（ principal investigator ），他的主要助手称为合作研究者（ co-investigator ），其他参加的人员则称为协助研究者（ sub investigator ）(1) 负责临床试验的主要研究者应具备一定的条件 I 由于临床试验不同于在动物身上进行的临床前研究，而是在人体进行，因此必须保证受试者的健康完整与安全。要做到这一点，研究者必须是一位医师。由于主要研究者责任大，所以必须具有丰富的临床经验，足以胜任上述任务，原则上应是临床研究基地中的主任医师或教授。我国过去的法规不健全，医学院校毕业者可以担任医师工作而未再有其他条件，而实际上不从事临床工作的医学院校毕业者，即使是教授或研究员，若不从事医疗工作，也不能胜任临床试验研究者的工作。我国即将实施执业医师法，对这一方面可能会有所明确。在多中心研究中，每一单位应有一位研究者负责这一单位的临床试验工作，可以称为单位的主要研究者，他也负有较大的责任，虽其范围不如上述的主要研究者大，原则上也应具备副主任医师以上职称。至于在主要研究者领导下参加临床试验并处理受试者病情的合作研究者，至少应具备医师职称。在新药的生物等效性研究中以及一期临床中，药师和临床药理专业人员有其任务，但对于受试者的安全健康的责任仍由临床医师负责，在这种情况下应由各专业人员组成一个集体，在主要研究者领导下分工合作。 II 不同临床试验中研究的药物有不同的适应症，在不同疾病的受试者身上进行 , 研究中涉及不同临床专科的临床检查，因此，负责一项临床试验的主要研究者应该是该药物研究相关专科的临床专家，必须具有该专科的知识并有丰富的专科临床经验足以处理受试者可能发生的医疗问题。按现行规定，临床试验的主要负责人单位应从经认证的有相关专业组的临床研究基地中选出。 III 执行临床试验的主要研究者除具有临床专业经验外，还必须经过临床药理的培训，曾经参加过临床试验而具有丰富的经验，足以指导合作研究者完成临床试验。如该主要研究者虽具备基本条件而经验尚不太多，则如可得到本单位有经验的研究者的学术指导也可以完成任务。 IV 临床试验开始前申办者将提供研究者手册、临床试验方案及新药的有关资料和文献，研究者应熟悉这些资料。 V 为完成临床试验，必须有一定的人力和物力，研究者必须拥有可以支配的人力和物力，保证随时按需要而动用其权力。此项权力应获得临床试验单位领导的认可与支持。 VI 我国已制定了有关临床试验的管理规范，研究者必须熟悉和遵从。此外，还必须遵守我国的有关法律、法规，如药品管理法、新药审批办法等，以及道德规范。(2) 为完成临床试验，研究者必须具备如下能力。I 在临床试验方案规定的时间内能召集足够数量的受试者进入试验，在试验开始前，应从过去的工作来估计完成此项工作的能力与可能性。 II 有足够的时间来从事临床试验和在方案规定的时间内完成试验任务。临床试验由上级批准的任务，单位领导应明确这一保证。 III 充分了解试验方案、试验药品的特点。各参加人员应有明确的分工和职责，遵从方案进行临床试验。(3) 研究者在临床试验中对受试者负有医疗责任，为此，应在临床试验前对每一名受试者的医学情况进行全面检查，包括其诊断、合并症、用药情况；在临床试验中密切观察任何与试验相关的不良事件，包括异常的实验室检查值，如有发生，给予适当的处理；试验结束后继续进行观察一段时间，注意可能延迟出现的不良反应并予以处理，也了解疗效持久的时间。 (4) 研究者应与伦理委员会建立联系，在临床试验开始前向伦理委员会递交试验方案、知情同意书以获得其批准；在临床试验中应将试验方案的补充更新件、严重不良事件报告、严重不良事件周知件送伦理委员会征求意见以取得继续进行试验的同意。(5) 研究者与其合作研究者应按规定程序向受试者递送有关临床试验的介绍并用受试者能懂的语言进行解释，以获得受试者同意参加试验并在知情同意书上签字。这一过程必须不带有任何强迫或引诱的意图。 (6) 在试验期间研究者应与监查员保持联系，接受其合理的意见和建议以保证工作的质量。也应该接受有关方面派出的稽查员的稽查，以及药品监督管理部门的视察，向其提供临床试验中的各种资料和文件供检查。检查的目的是保证工作质量。 (7) 研究者应负责所在试验地点试验用药品的管理。一般应指定一位药师负责，如无合格的药师参与，则指定一名医护人员负责。药品的接受、入账、每一名受试者的药品分配、总的药品分配使用、药品的剩余均应记录齐全。药品应注明其数量、批号、序号。给受试者的剂量应遵照方案。药品要按其特殊环境要求（温度、湿度、光度）储存。(8) 研究者应遵守试验的随机化程序，随机编码应按方案进行。如试验设盲，则应保持盲法不受破坏。但在严重不良事件或偶发事故造成受试者的健康损伤或失去安全时，可按程序采取紧急揭盲，但应详细记录过程并向申办者通知和解释理由。(9) 研究者应指导其合作人员准确、完整、清晰地记录所有试验中取得的数据于病例报告表中，并核对无误。如有必要的修改或更正，应采用规范的方法。即在修改处用线条划去，但仍能清楚地看出原来的记录内容，然后在其旁添上修改的内容并签字和署明日期。修改更正不准采用涂改液涂去原来内容，也不应将原有的内容涂黑以致不能辨认。 (10) 在临床试验中安全性观察最为重要，研究者及其合作者应严密注意严重不良事件的发生，并采取必要的措施以保障受试者不受损害，如已发生严重不良事件，应立即采取适当的医疗措施，同时在 24 小时内向药品监督管理部门、申办者报告，也向伦理委员会报告，此研究是否影响试验的继续进行。(11) 在临床试验的过程中，研究者要写出反映试验状况的报告。 I 进展报告，说明试验是否按方案进行及其进度。在历时较长的试验中每年提交一次报告，或应伦理委员会和 / 或申办者要求的次数提交报告。 II 安全性报告，发生严重不良事件后，除立即处理受试者以保证安全外，必须在试验方案的规定时间内提供比较详尽的报告，但报告中用受试者在试验中的编号而不暴露其姓名、住址和身份证号码。对发生死亡的病例，应提供整个过程的报告，如有尸检资料也应写入。报告分送申办者、伦理委员会和药品监督管理部门。 III. 总结报告。一项试验完成后，研究者要根据数据的统计分析结果，写出以治疗安全性为主要内容的总结报告，此报告将送交申办者和药品监督管理部门，作为药品评审的依据。(12) 在临床试验过程中，由于安全性原因，或由于其他原因，研究者与申办者协商后认为试验必须提前终止，研究者应通知受试者，并给予合适的治疗和随访。同时，还应通知伦理委员会和药品监督管理部门。如研究者时间紧迫末及征得申办者同意而终止试验，应事后迅速通知申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，对终止的理由进行解释。(13) 研究者要与申办者签署一份在临床试验中财务方面的协议，包括试验中所需支付的各种费用，包括研究者的报酬。 (14) 研究者应保证所使用的各种检查如临床化验、 X 线、心电图、超声波、脑电图等所使用的仪器由计量部门定期鉴定，其操作都有规范的标准操作规程，实验室由权威机构定期检查确认，以保证试验中取得的数据可信。 多中心临床试验的特点及组织管理多中心临床试验是指有多名研究者在不同的研究机构内参加并按同一试验方案要求用相同的方法同步进行的临床试验（l）多中心临床试验的优点 在较短的时间内收集较多的受试者。临床试验要有一定数量的受试者参加以满足临床试验的科学要求，而一所研究机构所能收集到的受试者的数量总有一定限制，但临床试验规定有一定的完成期限，希望尽早完成。试验规模大、受试者人数多、试验期限紧的试验必然采取多中心的形式。 多中心试验可以有较多的受试者人群参与，涵盖的面较广，可以避免单一研究机构可能存在的局限性，因而所得结论可有较广泛的意义，可信度较大。 多中心试验有较多研究者的参与，相互合作，能集思广益，提高临床试验设计、执行和解释结果的水平。从科学性出发，要求临床试验的均一性，减少内部的差异，多中心试验增加了发生这一方面问题的机会。因为研究者人数越多，各研究者对试验的认识、经验和技术水平的差别很容易存在；研究机构越多，各机构的设备条件、工作常规也可能有差别，不同研究机构所收治的病人的背景，如民族、文化水平、生活方式会有偏向和差别，众多的差别都能影响临床试验的均一性，增加了试验的复杂性。要进行多中心试验，就必须尽量设法减少各种差别，或减少差别所产生的影响。 实际上，大多数临床试验不是一个研究机构所能完成，因此，大多数临床试验是多中心试验。按我国的规定，每一种新药的临床研究医院不得少于 3 所。这从规章上指明了新药研究必须是多中心试验。 （2）在多中心试验的设计和实施中，要考虑以下各项要求 研究方案及其附件必须考虑到多中心的特殊性，按其要求进行设计。 研究方案及其附件要由各参加的研究机构的主要研究者共同讨论以后确定，然后以书面方式予以确认。 研究方案及其附件要由伦理委员会讨论通过并做出书面同意后方能执行。多中心试验涉及一个以上研究机构，因而涉及各研究机构的伦理委员会。原则上研究方案及其附件要由伦理委员会讨论通过并做出书面同意。在实际中可能会遇到两种情况。一是各个研究机构的伦理委员会对事物的认识和考虑会有不同，可能多数研究机构的伦理委员会同意研究方案及其附件，而个别研究机构的伦理委员会持不同意见或不给予赞同意见，此种情况下研究者可以多做解释，争取理解。但如仍得不到同意，则该研究机构只能不参加该有关临床试验。另一种情况是可能个别研究机构尚未建立伦理委员会，此时以该临床试验的主要负责单位的伦理委员会的同意意见和批件作为覆盖性的措施，也是一种变通办法，但这种办法不适用与上述有伦理委员会且已有不同意见的情况。 临床试验要在各研究机构同步进行，因此应规定各个研究机构中第一名受试者入组时间和最后一名受试者人组和完成时间。这可以使临床试验在一定时间内完成，也使各研究机构不致于因为时间相差大而影响其相互的一致性。 统一随机化，病人经筛选后将其资料传至随机中心，由随机中心派定随机号。这种做法在有条件选用治疗的随机分配时更为重要，但需要有较好的联系条件如传真、电话。如是对照试验，则每一单位内的病例应保持按对照的要求进行随机分配。 多中心试验必然在多个研究机构中有较多研究者参加，除每一研究机构的主要研究者外，更多的是协助主要研究者进行临床试验的研究者。为使众多的协助研究者对研究中的临床试验有一个共同的认识，在执行临床试验中有统一的行动，除了各研究机构的主要研究者在制定研究方案时统一认识外，还要求按照研究方案对协助研究者进行培训，使他们按同一标准来执行研究方案中的每一个具体细节。在培训中要特别强调严格遵循方案，减除任何随意的行为。在这里参加培训的人员希望包括所有参与该临床试验的人员，如医师、护士、药师、检验人员。 多中心试验中采用的评价安全性和疗效的方法必须统一。这里所说的方法包括实验室检查和临床检查方法，范围很广泛，从常规的血、尿检查，生化指标，肝肾功能， X 线、心电图，到特殊的形态和功能检查。所有检查都有方法、试剂、材料、正常值范围等方面的问题。不同的实验室采用不同的方法和材料做同一个检查项目，其结果就很难汇合，也很难比较。为了解决这一问题，在临床检验方面，当前主张采用中心实验室的办法。所谓 中心实验室 是指专门为多中心试验的特殊需要而建立的一种实验室，其各个检查项目均采用国际上公认的方法，所用的试剂质量可靠，检查有明确的标准操作规程和质控，并经过有权威机构的定期的质量稽查和确认。此外，还建立了一套标本的收集、输、接受、储藏体系，将各中心的标本集中到中心实验室进行检验，最后发出检验结果的报告。中心实验室可以有效地避免不同实验室存在的差异，提高临床试验的质量，但也会增加临床试验的经费，样本在传送的过程中有时也可能发生一些问题，如标本的损坏（包括机械的、理化环境的）、延误等。此外，血液或其他标本在运送中出入国境还可能有海关批准的问题，国际多中心试验中中心实验室是目前常用的一种形式，现今我国尚无国家认可的中心实验室可用之时，在进行国内的多中心试验时，可以采用中心实验室概念，在参加该临床试验的各研究机构中选择一处条件较好，尤其有良好质量控制，经有关的权威部门定期鉴定确认的实验室担任中心实验室的功能，至少将评价疗效和安全性的主要项目集中检验。 多中心试验中各中心在试验时产生大量数据，这些数据应该传送到一个数据处理中心进行统一管理，包括查询、核对、储存，最后进行分析。 在多中心试验中，监查员的作用更为重要，监查员要统一培训，定期汇报和交流；目的是保证各中心严格按方案执行，对严重违背方案者及时上报。 由于多中心试验具有以上特点，其计划和实施也有特殊的要求，尤其是组织管理方面。多中心试验的规模大小、参加单位多少、试验时间长短差别很大，大至涉及数万病例、历时数年的大规模国际临床试验，小至 3 个单位、病例数十或近百、历时数周或数月的临床验证，其组织管理要求也不一样。 对于小规模临床试验，一般由主要研究者主持组织各参加研究机构的主要研究者成立中心组或研究者会议。临床试验中的重要问题如研究方案的确定、进度的掌握、中期检讨、最后总结均由此组讨论、协商、决定。研究中的统一规格和统一行动是讨论和决定的重要内容。 （3）对于规模大、参加的研究机构多的临床试验，则要设立下列组织 执行委员会（ executive committee ）这是一项临床试验总的管理组织，其成员要研究者及其学术顾问，掌管临床试验的重大决策，包括对内和对外各种学术的和非学术的事务。人数一般在 10 人左右，视需要而定。 指导委员会（ steering committee ）这是一项临床试验学术方面的管理组员包括执行委员会的成员，各参加国或地区的负责人 - 协调者，人数可以较多。 工作委员会（ Operations committee ）这是贯彻执行临床试验的主要组织，在临床试验中设立此组织，其成员包括主要研究者和来自申办者的代表，研究对内和对外各种学术的和非学术的事务，人数不超过 10 人。 数据监测委员会（ data monitoring committee ）在大规模试验中，数据都会传给一个独立的数据处理中心，数据监测委员会定期监测和分析数据的变化。 安全性监测委员会（ safety monitoring committee ）负责对收集到的不良事分析。 终点委员会（ endpoint committee ）负责对试验的病例中达到终点状况的监测，从而判断试验是否终止、继续或延长。 以上各组织中，执行委员会、指导委员会和工作委员会的任务涉及面较广，另三个委员会则是专业性的，其工作要与前三个委员会相联系。 药品临床试验管理发展概况第一个时期：药品临床试验和管理体系逐步形成的时期 人类发展到 20 世纪初，才真正开始进入研制和生产药物的时期。开始，由实验室或家庭作坊起步进行研制生产，而政府对药品的生产、买卖和宣传几乎没有任何限制，也没有相应的管理机构和法律予以约束。美国是最早把药品上市前需进行其安全性临床试验并提交试验证据写入法律的国家。 第二时期：药品临床试验规范化和法制化管理形成的时期 20 世纪 70 年代，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理进行新药审评的权力。通过实施药品安全性和有效性临床试验以及药品监督管理部门对药品申报的审核，世界一些发达国家发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。国际医学科学组织理事在 1964 年 7 月于芬兰赫尔辛基召开的第 18 届世界医学大会上通过了对医生进行人体医学研究的指导性建议赫尔辛基宣言，并多次进行修订，其中详细规定了涉及人体试验必须遵循的原则。即必须把受试者 / 患者利益放在首位，对药品临床试验的全过程进行严格的质量控制，确保受试者 / 患者的权益受到保护。美国颁布了申办者监查员职责、研究者职责、保护受试者权益等一系列相关法规。欧共体于 1991 年 7 月颁布了欧共体国家药品临床试验规范。此外一些其他国家，如韩国、北欧、日本、加拿大、澳大利亚均先后制定和颁布了其药物临床管理规范。这些规范的颁布和实施，使世界药品临床试验进入了一个法规化管理的新时期。 第三个时期：药品临床试验管理规范国际统一标准逐步形成的时期 20 世纪 90 年代初，世界卫生组织根据各国药品临床试验管理规范，制定了适用于各成员国的 WHO 药品临床试验规范指导原则，并于 1993 年颁布。由美国 FDA 、美国工业制药工业协会、欧洲委员会、欧洲制药工业协会、日本厚生省（卫生福利部）和日本制药工业协会这六个成员发起的 “ 人用药物注册技术国际协调会议（ ICH ） ” 于 1991 年在比利时的布鲁塞尔召开了第一次大会，共同商讨制订 GCP 国际统一标准。 综上所述，世界各国对药品临床试验的管理，是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的。我国对新药的审批及临床研究的管理也在不断的发展，尤其是在 1999 年 5 月 1 日颁布的关于药品审批的五个法规，使我国的药品管理进入了国际化时代。 药物临床试验的监查监查员（Monitor，也称临床研究助理即 CRA）是申办者与研究者之间的主要联系环节。监查员的资格：监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练（药品研发、临床试验、GCP、SOPs等），熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。一名监查员的最合适的资格将取决于试验的类型和研究的产品的类型。申办者对某项试验指定的监查员人数，应根据对该试验的监查频率、试验方案设计的复杂程度来决定。如：试验性质（Phase I-Phase IV）、试验目的（注册试验、上市后IV期试验）、试验设计（开放、盲法）、样本量（人选的受试者人数）和参与试验的试验中心数等因素。监查员可以是申办者指派的内部人员，也可以来自合同研究组织。监查员的职责：监查员的职责是保证研究者和申办者在进行一项临床试验时完成他们各自的责任，即对整个试验过程的监督管理。这些职责包括检查知情同意书以确保试验受试者的权益；核对原始资料以保证试验数据的真实、准确、完整；试验用药品及文件的管理等。试验的实施与操作必须按照试验方案、SOP、GCP来完成。在监查过程中，要注意对监查工作的记录，尤其要注意对电话、传真、电子邮件、会谈等容易疏忽的书面记录，“没有记录，就没有发生过”， 这是每个监查员都必须时刻铭记在心的。一、临床监查工作的大体程序1试验开始前-试验启动工作获得临床研究批件 准备研究者手册 实地访视，确定研究中心，选择合格研究者 协助制定临床试验文件，如试验方案、病例报告表、知情同意书、原始文件等 试验用药品的准备 试验前访视 访视报告 致研究者的回函，告之参试结果 协助获得伦理委员会批件 协助申办者和研究者签定试验合同 建立试验总档案（包括中心文档和管理文件册） 试验前写作组会议 启动临床试验 试验中相关文件、表格及药品的发放 现场培训研究者及相关参试人员 致函研究单位及有关部门，完成启动访视报告 试验正式开始2试验进行中-监查访视2.1 常规访视：制定试验的总体访视计划（访视时间表、CRF收集计划） 回顾试验的进展情况、前次未解决的问题 与研究者联系，确定访视日期，并了解试验用品是否充足 制定本次访视工作的计划、日程表，准备访视所需的文件资料和物品 与研究者会面说明本次访视的主要任务，了解试验进展情况（受试者入选情况、CRF填写情况），以前访视所发现问题的解决情况 核对并更新研究者管理文件册，检查并补充试验用品 检查知情同意书（注意版本、签名及日期） 核查原始文件及CRF表（注意对试验方案的依从性、完整性、一致性、严重不良事件的发现与报告） 收集CRF表 试验药品的核查（存放情况、发放回收情况记录、清点药品并与相应记录核对、检查盲码信封、使用是否违反方案要求） 记录所发现的问题 整理和更新各种记录表格 与研究者一起讨论和解决此次访视发现的问题，交流其他研究单位的进展和经验。2.2 后续工作： 将取回的药品、物品、已签署的知情同意书、CRF等按规定存放 完成访视报告 更新中心文档和各项跟踪记录表格 监查工作项目组会议 对发现问题的追踪及解决 安排后续访视计划。2.3 试验进行