造血干细胞移植患者出血性膀胱炎观察及护理.doc

造血干细胞移植患者出血性膀胱炎观察及护理造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)是指对患者进行全身照射、化疗和免疫抑制预处理后，将正常供体或自体的造血细胞经血管输注给患者，使之重建正常的造血和免疫功能。HSCT 于上世纪六十年代末逐渐开始应用于临床，随着研究的逐步深入及相应技术的发展，目前已成为治疗各种恶性血液病，遗传性血液病，重型再障及自身免疫性疾病，实体瘤等的有效方法。按造血细胞取自健康供体还是患者本身，HSCT 又分异体和自体 HSCT，异体HSCT 包括异基因和同基因移植。因后者是遗传基因完全相同的同卵孪生间的移植，几率仅占 1%，故临床上主要以异基因移植为主。Allo-HSCT 的并发症包括：预处理相关的急性毒副作用(口腔溃疡和急性胃肠反应)、感染(细菌性、真菌性和病毒感染)、移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)、肝静脉阻塞病(VOD)、间质性肺炎(interstitial pneumonia，IP)、出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)及复发。HC 作为 Allo-HSCT 的主要并发症之一，其致病因素方面的探讨已成为近年研究的热点。HC 的病因复杂，药物影响、放射性损伤、病毒感染可能参与了疾病的发生。与预处理方案有关的药物性 HC 的报道已比较肯定，尤其以环磷酰胺(CTX)为代表的烷化类药物。CTX 的副代谢产物丙烯醛可与膀胱黏膜上皮细胞结合，发生组织学改变，引起粘膜损伤出血，甚至引起膀胱粘膜纤维化。CY(环磷酰胺) /TBI(全身照射)预处理方案中的全身照射也可引起膀胱粘膜的放射性损伤而引起 HC，放射线可引起坏死性动脉炎导致血管功能损害，纤维组织取代小动脉，膀胱血管脆性增高而易于反复出血。临床上用于防治 HC 的方法也在逐渐改进，为减少药物在膀胱内的残留，可进行大剂量水化(稀释 CTX 和其代谢产物)、碱化(避免丙烯醇在酸性环境中形成结晶沉积在肾和膀胱中)和适当利尿(加速代谢产物的排泄)。近年来膀胱粘膜保护剂，如巯乙基磺酸钠(Mesna)、乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽等也用于临床预防 HC，血管增生抑制剂及阿米福汀等有待在临床验证。高压氧能提高血管组织的修复能力故可治疗放射损伤后的 HC。以上由不同的预处理方案所致的 HC 多为早发性(early onset hemorrhagic cystitis，EOHC， 造血干细胞移植术后的常见并发症预处理及其预防，预处理过程中大剂量的放化疗对包括心脏、肝脏、肾脏等多个器官造成毒性作用，根据其临床表现和实验室检查按照Bearman等1988年提出的RRT分级标准共分为四级，对于这些毒性作用的预防可显著降低患者的早期移植相关死亡率。心脏毒性：目前认为，预处理中环磷酰胺是造成心脏毒性的主要因素，且是剂量依赖性的，多数可逆。选择合适的化疗药物剂量，控制液体入量，监测患者中心静脉压、出入量以及体重等有助于减少和及时发现心脏毒性作用，此外，还可以常规应用保护心脏的药物。肺部毒性：肺部毒性反应主要是特发性间质性肺炎、渗漏综合症或肺水肿、肺泡出血等，肺与TBI和环磷酰胺等化疗药物有关，控制肺部照射剂量在800cGy 以内可减少IPS的出现。消化系统毒性口腔黏膜炎，预处理的放化疗常常造成口腔黏膜的损害，发生率超过90%，表现为疼痛、溃疡，甚至引起感染。预防措施包括加强每日的口腔清洁护理，造血生长因子、白介素-11、角质细胞生长因子等多种细胞因子及生长因子都有有预防口腔黏膜炎的作用。根据情况可给予局麻止痛治疗，严重疼痛不能进食者可应用全胃肠外营养支持。肝脏毒性，肝静脉闭塞综合征是预处理的TBI及大剂量化疗造成的肝脏主要毒性损害，表现为体液储留、痛性肝大、胆红素升高，亦可有转氨酶升高。最重要的致病因素是预处理方案，当TBI剂量1200cGy或用Bu/Cy预处理时发生率增加，其他危险因素包括：移植前转氨酶异常，移植前长期应用无环鸟苷、万古霉素治疗，腹部放射治疗，二次移植，HLA不合或无关供者移植。预防的措施包括改善患者移植前肝功能状况，选择合适的预处理方案，分次TBI，加强保肝治疗，应用前列腺素E以及减少肝毒性药物的应用等。据报道，应用肝素或小剂量低分子肝素钙预防有效。其他，大剂量化疗和TBI可造成明显的胃肠道损害，主要表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，目前常在放化疗前应用5-羟色胺酸拮抗剂来预防，效果较好。另外，TBI后可能引起腮腺炎，于放疗前给予地塞米松能减轻腮腺炎，少数出现者给予对症治疗，一般均可好转。泌尿系统毒性，肾脏毒性，预处理中的化疗药物可以造成不同程度的肾功能损害，多数为轻度可逆的。此外，TBI、肿瘤溶解综合征、血容量不足及肾毒性药物的应用都可能造成不同程度的肾功能损害。预防措施包括加强补液、碱化尿液、别嘌呤醇应用、避免肾毒性药物的联合应用等。出血性膀胱炎，出血性膀胱炎是预处理后较常见的毒性反应，主要与应用大剂量的环磷酰胺相关，其代谢产物丙烯醛从尿中排出，引起膀胱黏膜的充血、溃疡，进而导致出血、局部坏死。另外，马利兰可能会增加出血性膀胱炎的发生率及严重程度。常用的预防方法包括加强水化的同时强制性的利尿，美司钠的应用，碱化尿液等。神经系统毒性，白质脑病是放化疗所致的脑组织退行性病变，常见于移植后接受放疗或鞘内化疗的患者，因此对于白质脑病高危的患者可以不用TBI。大剂量马利兰可能造成癫痫发作，同时应用抗癫痫药如苯妥英钠可以预防。皮肤、毛发毒性，采用TBI、Bu等预处理方案的患者都有全身性皮肤色素沉着。预处理后90%以上的患者出现脱发，大多数多能再生。感染贯穿造血干细胞移植整个过程，但多发生于移植早期。感染是造血干细胞移植后尤其是异基因造血干细胞移植后死亡的主要原因，主要是细菌，病毒及真菌感染，多见混合感染。异基因造血干细胞移植预处理后到免疫完全恢复的一段时间内所发生的感染可分为三个时期：初期是预处理开始至中性粒细胞恢复期，易发生感染的原因为中性粒细胞缺乏和预处理所至皮肤粘膜屏障损伤，此期主要是细菌感染和真菌感染(多为曲霉菌感染)和单纯疱疹病毒感染。中期是移植物植入至移植后 3-4个月，此期病毒感染最常见的是巨细胞病毒，其次有腺病毒、肠道及呼吸道病毒。此期还是真菌感染的第二个高峰。该阶段易发生感染的原因多为GVHD发生和相关治疗，不利于免疫恢复。移植晚期即移植4个月以后，大部分患者有免疫球蛋白缺陷，此期患者感染有荚膜的细菌是最危险，如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，临床上发热与肺炎是感染的两大特征。约50%的发热患者找不到明确的病原学证据，仅15%-20%的患者能找到明确的细菌(真菌)感染，主要靠通过支气管纤维镜及支气管肺泡灌洗液检查，血、痰、大便培养或其他临床及微生物学方法来证明感染的存在。大部分病例均必须使用经验性抗感染治疗。常先经验性的使用广谱抗生素，待有病原报告时再选用特定的抗生素。抗生素无效时应考虑真菌和病毒感染，及时对症治疗。除细菌、真菌和病毒感染外，造血干细胞移植后还可有结核杆菌、伊氏肺孢子菌及弓形虫等感染。急性移植物抗宿主病(aGVHD)：GVHD是造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的重要原因之一。GVHD是由于造血干细胞移植后，供、受体之间存在免疫遗传学差异，植入的免疫活性细胞(主要是T细胞)被受体抗原致敏而增殖分化，直接或间接地攻击受体细胞，对受体身体产生有害反应的一种全身性疾病。一般认为，在移植后100天以内发生的GVHD称为aGVHD，其主要病变是皮肤、肝脏和消化道粘膜上皮细胞炎症和坏死，严重时可引起广泛的肠道粘膜和皮肤脱落，对真菌和细菌感染的易感性增高，从而发生致病性感染。aGVHD的发生机制可用“细胞因子风暴”学说解释。重度aGVHD亦可影响造血系统，发生贫血、血小板减少及白细胞降低等。严重的GVHD一旦发生，治疗往往困难，因此强调aGVHD预防的重要性。中重度aGVHD治疗至关重要，初始治疗甲基泼尼松龙(MP)是首选治疗，常用剂量是1-2mg/(kg.d)，3天无改善可考虑二线治疗。二线治疗包括调整免疫抑制剂、使用各种单克隆抗体(如抗 OKT3单抗、抗肿瘤坏死因子单抗、CD25单克隆抗体)等，ATG对激素耐药的病例也有一定的疗效。特发性肺炎综合征 (Idiopathic pneumonia syndrome，IPS)是由于移植前及预处理时放化疗造成肺间质损伤，免疫细胞也参与该病的发生，但也不排除一些其他未知的病原体。IPS 的诊断标准是异基因造血干细胞移植患者;具有肺部疾病的非特异性症状和体征(呼吸困难、咳嗽咳痰、缺氧、体征多有体温升高38，肺底湿罗音、呼吸次数增加);广泛肺泡损伤的证据;具有肺功能异常的证据，包括肺泡分压梯度增加、限制性通气功能障碍等;无活动性下支气管感染的证据;非感染的证据包括支气管肺泡灌洗液和经支气管肺活检培养和细胞学检查未发现细菌、真菌、病毒，并且在2-14天后复查仍为阴性，或抗生素治疗无效。治疗包括支持治疗，必要时机械通气、加用甲基泼尼松龙、CsA、抗TNF药物等。症状出现早、早期诊断且未合并感染者，经激素治疗，50%-70%患者可治愈。就诊时出现较重的呼吸道症状、血气分析示低氧血症、肺功能检查明显异常、影像学检查呈弥漫性间质改变的并继发肺部感染者预后不佳。植入失败，根据发生的时间分为早期及晚期两种类型，发生率约为5%。早期植入失败是指未处理的造血干细胞移植后+21天(最迟 28天)，中性粒细胞绝对计数仍未能0.2109/L。晚期植入失败是指最初获得造血重建后再次出现全血细胞减少外，还可通过骨髓穿刺或骨髓活检发现骨髓空虚、增生减低且无粒系、红系及巨核系前体细胞。自体造血干细胞移植失败与移植前的多周期化疗和放疗对采集的干细胞造成损伤有关，多因素分析提示动员前接受6周期以上的化疗预示着CD34+细胞采集数低。异基因造血干细胞移植中移植失败的发生与供受者间HLA不相合的程度、移植前输血次数多、去除T细