高尿酸血症及其肾损害的治疗及进展.doc

北京大学第一医院肾内科 章友康 在上堂课中老师对高尿酸血症及其肾损害的病因、发病机制、临床表现、诊断与鉴别诊断进行了讲解，下面我们重点来学习其治疗，并了解一下国内外最新研究进展。一、一般处理1.控制饮食总热量，限制或禁酒（特别是啤酒）和减少摄入富含嘌呤的食物（如动物内脏、海鲜、肉汤），控制蛋白热量应于1.0gkg.d。多吃蔬菜（少食豆类、菌类），避免长期高果糖饮食，多饮水使尿量保持在2000ml/d。2.应用碳酸氢钠或枸橼酸钠合剂碱化尿液，使尿pH维持在6.26.8;但不宜过分碱化使尿pH7.0，以免钙盐沉积。3.避免诱发因素和积极治疗引起高尿酸血症相关疾病，如高血压、高脂血症和糖尿病等。4.慎用抑制尿酸排泄的药物如噻嗪类利尿剂。知识链接 含高嘌呤的食物各种动物内脏（如脑、肝、肾、心) 、肉汤和啤酒等嘌呤含量极高，每100克中含1501000毫克嘌呤。食物中嘌呤含量的分类 第一类：动物内脏、肉汤（长时间炖熬）、啤酒、鱼卵；此类嘌呤含量最高。 第二类：大部分鱼类、貝类、禽类和肉食；蔬菜中以豆类、干果、芦笋、菜花、四季豆、花生、蘑菇等含量较高。 第三类：牛奶、鸡蛋、米及面制品、大部分蔬菜和水果（注：蔬菜水果多属碱性食物）；嘌呤含量较少。目前临床上常用的治疗高尿酸血症的药物有哪些？二、高尿酸血症的药物治疗 1. 尿酸合成抑制剂 临床上最常用黄嘌呤氧化酶抑制剂-别嘌呤醇来抑制尿酸合成、降低血尿酸。适宜于促进尿酸排出量无效或不能耐受者，已有尿酸结和/或痛风石形成者。别嘌呤醇初始剂量200400mg/d，分二次服用；维持剂量为100200 mg/d。别嘌呤醇在体内半衰期短，仅23小时，迅速氧化为有生物活性别黄嘌呤（axipurinol），其半衰期长达1830小时。别嘌呤醇的10%及氧化产物-别黄嘌岭的70%由肾排出，故肾功能不全应调整剂量。与利尿剂（噻嗪类、呋塞米）合用导致药物体内蓄积，也需减少剂量。硫唑嘌呤是嘌呤合成的抑制剂，其代谢受别嘌呤醇的抑制，它与别嘌呤醇合用务必减量至常用量25%。主要副作用有皮疹、胃肠道反应、肝功损伤、骨髓抑制（少见1%）,少数过敏性间质性肾炎，甚至致死的超敏综合征（hypersensitity syndrome，1/4病人因感染而死亡）。2.促进尿酸排泄药物 （1）机理 阻止或减少肾小管的重吸收，从而增加尿酸的排泄。适用于尿尿酸排出在正常范围之内，肾功基本正常和无肾结石者的高尿酸血症患者。 （2）应用注意事项保持足够尿量和尿液碱化；肿瘤放、化疗时或组织大量溶解时急性高尿酸血症，不宜用足量促尿酸排泄药物；不宜应用于痛风发作期；Ccr50%。4.其它可一定程度降低高尿酸血症的其它类药物 （1）某些降血脂的贝特类药物（如非诺贝特） （2）抗高血压药物（如氯沙坦）也具有一定程度降低血尿酸作用。氯沙坦促尿酸排泄的作用机理 氯沙坦的促尿酸排泄作用与拮抗AT1受体无关。氯沙坦须经肝脏代谢转化为Exp3174后才具有AT1受体拮抗剂作用。但Burniner等发现，尿酸的排泄率与血浆母体氯沙坦水平呈显著正相关，而与Exp3174水平无关。此外发现氯沙坦对尿酸的合成及降解等过程没有影响。氯沙坦降低血尿酸的作用位点为肾小管上皮细胞的尿酸/阴离子交换系统。 （3）促进肠道排泄尿酸的药物，如活性炭类吸附剂，可作为辅助治疗。三、急性尿酸肾病的防治 白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等患者接受化疗前，应开始服用别嘌呤醇。化疗期间应保持体内水化，使每日尿量达20003000ml，并碱化尿液，必要时可使用利尿剂如呋塞米增加尿量。但应避免使用足量促尿酸排泄药物，以免造成尿酸结晶的梗阻或结石而导致ARF。 四、慢性肾功能衰竭所致高尿酸血症 CRF所致高尿酸血症常见，但痛风性关节炎和痛风石（包括尿酸结石）的发生率低，仅约为0.5%1.0%。血肌酐升高与血尿酸升高不成比例。CRF患者若无细胞外容积的减少，通过增加残留有功能的肾单位和肠道尿酸排出等原因，血尿酸多594.8mol/L（10mg/dl）。另外，此时肾皮质、髓质溶质梯度己不复存在或显著减弱，尿酸盐沉积的可能性很小。故传统的观点不主张应用别嘌呤醇来预防尿酸肾病和痛风性关节的发生，CRF时促进尿酸排泄的药物已属无效和禁忌范围。 近年的大量研究结果显示高尿酸血症过度激活肾内RAS，抑制NO的产生，产生肾小动脉血管内皮细胞损伤，损伤肾小球血管的自身调节、引起肾皮质收缩，导致肾小球高血压，高尿酸血症已成为肾脏疾病的独立危险因素。此外，高尿酸血症与高血压的发生密切相关，也是心血管疾病的独立危险因素。高尿酸血症肾损害并非仅为尿酸或尿酸盐沉积于肾间质、肾小管或尿道所致，故不少肾脏病学者对上述传统CRF患者高尿酸血症处理思路提出异议。 Siu等(2006年）应用前瞻性、双盲和有对照的临床治疗研究中，应用别嘌呤醇对54例轻至中度CKD(Scr120400mol/L)的高尿酸血症病人12个月治疗结果显示，治疗组除显著性降低血尿酸外，别嘌呤醇治疗组较对照组在保护肾功能、延缓肾功能恶化有显著效果（进入终点的病人治疗组分别为为16.0%及对照组46.1%），治疗是安全的。这一临床研究结果似也支持对于CRF患者的高尿酸血症应予以更积极地干预。 至今由于尚缺乏大样本、长时间疗效观察的循证医学研究结果，目前多数学者仍不推荐对CRF患者常规应用别嘌呤醇降低血尿酸，而是推荐更安全的减少摄入蛋白，限制富有高嘌呤的饮食的方法。降血脂的非诺貝特、抗高血压氯沙坦等也可考虑应用。对于CRF过高的高尿酸血症患者则应予以治疗，但要根据肾功能调整别嘌呤醇的剂量。 近年来随着营养条件改善，人类的平均寿命延长，高尿酸血症的发病率日趋升高，引起了国内外医师的重视，那么在其研究领域有哪些新进展？五、进展与思考 尽管血液中尿酸是一种抗氧化剂，近年来大量研究己证实高尿酸血症其本身对肾脏和心血管系统有着直接的损伤作用，是肾脏疾病和心血管疾病恶化的独立危险因素。高尿酸血症预示高血压、肥胖、肾脏疾病和糖尿病的发展。应用动物模型和细胞培养已经从多方面深入阐述了尿酸诱发肾脏和心血管疾病的机制，部分临床研究显示降低血尿酸对肾脏和心血管疾病的有益疗效。 近年来不少肾脏病学者对传统高尿酸血症肾损害（尿酸肾病、痛风肾）的观点：即高浓度尿酸盐或尿酸在适宜条件下，析出结晶或形成结石沉积于肾间质、肾小管和/或输尿管的单一致病机理，认为是不全面的、甚至是有瑕疵的。许多学者认为，尿酸盐经结晶沉积常为局部、甚至未能发现，难以介释弥漫性间质-小管病变和肾小动脉硬化。研究还显示尿酸肾病的急性肾衰动物实验模型并无肾内尿酸结晶，而是由高尿酸血症诱发的细胞因子表达及其炎症细胞浸润所致。新的看法对制定全面、适当的防治高尿酸血症肾损害无疑是十分重要的。近年来，不少学者对以吡嗪酰胺对尿酸排泌的抑制作用为基础的尿酸肾脏四步途经肾小球滤过（100%）、肾小管再吸收（98100%）、肾小管再排泌（50%）、排泌后再次重吸收（40%），最后约有812%由肾小球滤过的尿酸排出体外也提出了疑问，近年来有的学者则认吡嗪酰胺实际上刺激了肾小管对尿酸的重吸收。相信隨着近年来相关尿酸转运基因的克隆和深入研究，上述四步途径也将得到完善或修改。 近年来研究结果对传统的高尿酸血症肾损害的发病机理增添许多内容、甚至为完全崭新的观点，从而为高尿酸血症肾损伤的防治赋于了新的思路和策略。书是我们时代的生命别林斯基书籍是巨大的力量列宁书是人类进步的阶梯高尔基书籍是人类知识的总统莎士比亚书籍是人类思想的宝库乌申斯基书籍举世之宝梭罗好的书籍是最贵重的珍宝别林斯基书是唯一不死的东西丘特书籍使人们成为宇宙的主人巴甫连柯