CKD患者甲状旁腺功能亢进症综合治疗

CKD患者甲状旁腺功能亢进症的综合治疗 一 概念 甲状旁腺分泌过多甲状旁腺素 PTH 而引起的钙磷代谢失常 简称甲旁亢 主要表现为骨骼改变 泌尿系结石 高血钙和低血磷等 二 分类 可分为原发性 继发性 三发性和假性四种 原发性甲旁亢病因不明 有报告颈部放射治疗后 发生良性或恶性甲状旁腺和甲状腺瘤发生率为11 25 有的家族中父女 母子 兄妹均患此病 故本病的发生与放射性照射和遗传有关 三发性甲旁亢系在继发性甲旁亢的基础上 甲状旁腺受到持久和强烈的刺激 增生腺体中的一个或几个可发展为自主性腺瘤 可见于慢性肾功能衰竭 假性甲状旁腺功能亢进症又称异源性或异位PTH增多症 指非甲状旁腺分泌类PTH物质 而产生与原发性甲旁亢相类似的高血钙 低血磷生化改变 既往认为不存在异位分泌PTH 但近来确有个别异位PTH病例报告 系肺小细胞癌 卵巢癌 胸腺癌所致 不论怎样 假性甲状旁腺机能亢进症较罕见 病因及机制和所有的肿瘤一样 病因不明 肺鳞癌 肾细胞癌 卵巢癌 胰腺癌与本病有关 腮腺未分化癌 肾上腺癌 脾淋巴瘤 硬化性血管瘤和间质瘤偶尔也可引起本病 继发性甲状旁腺功能亢进症 secondaryhyperparathyroidism SHPT 简称继发性甲旁亢 是指在慢性肾功能不全 肠吸收不良综合征 Fanconi综合征和肾小管酸中毒 维生素D缺乏或抵抗以及妊娠 哺乳等情况下引起 甲状旁腺长期受到低血钙 低血镁或高血磷的刺激而分泌过量的PTH 以提高血钙 血镁和降低血磷的一种慢性代偿性临床综合征 伴有不同程度的甲状旁腺增生 但并非甲状旁腺本身疾病所致 三 发病率终末期肾病目前的发病率快速上升 全球透析人群已从1990年的42万增长为2000年的106万 翻一番 预计20104年将达240余万 而且耗资巨额 80年代2000亿 90年代4500亿 预计20104年将达万余亿 透析患者的依从性和长期生存质量不高 每年透析死亡率仍高过20 四 继发性甲状旁腺功能亢进症 SPHT 是CKD患者常见的严重并发症之一 CKD患者长期透析死亡原因主要是慢性并发症 其中继发性甲状旁腺功能亢进又是早发 多发 危害大 治疗难度大的一个并发症 PTH过高严重危害多个靶器官 五 CKD 1 什么叫CKD 根据美国KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative K DOQI CKD是基于肾损伤的证据和肾小球滤过率 GFR 而与病因无关 其定义为 肾脏损伤 肾脏结构或功能异常 3月 可以有或无GFR下降 病理学检查异常 肾损害指标 包括血 尿成分的异常或影像学检测的异常 GFR 60ml min 1 73m2 3月 无论有或无肾损害证据 符合上述两项标准中的任一项即可诊断 2 CKD分期 美国K DOQI与我国曾规定的慢性肾功能不全的临床分期不完全相同 现对其CKD分期作一比较 见表1 我国原有的CRF分期比美国的K DOQI偏严 GFR偏低 这是否代表中国的民族特征 还待中国的医学界共同调研商榷 3 CKD常见并发症 继发性甲状旁腺功能亢进 SHPT 1 高磷和低钙的联合作用持续刺激PTH分泌 血清骨化三醇的降低导致PTH的合成和分泌的增加 2 由于肾1 25 OH 羟化酶的下调加重了骨化三醇的缺乏 导致FGF 23的表达升高 也是SHPT诱发因素 3 在SHPT发生的早期 钙敏感受体和维生素D受体的下调所致甲状旁腺细胞不能对钙和 或骨化三醇的缺乏发生相应反应综合作用 这些因素的综合作用导致PTH的升高和SHPT的发生 4 CKD时继发性甲状旁腺功能亢进发病主要相关因素 1 高血磷 2 低血钙 3 低活性维生素D VitD 4 高PTH血症有关 5 CKD时各项指标总的控制目标 2003年K DOQI指南中指出CKD时矿物质治疗的靶目标值为 血磷控制在1 1 1 8mmol L 血钙控制在2 14 2 4mmol L 钙磷乘积 55mg2 dl2 PTH控制150 300pg ml 其中在25588例HD患者中进行的国际性DOPPS研究发现 PTH 100pg ml与心血管死亡增加有关 PTH大于600pg ml与全因死亡风险增加4 5倍 因为适度增高的PTH对CKD患者维持正常的骨转化非常重要 过度抑制PTH分泌会导致低转运性骨病 反而增加转移性钙化的风险 六 下面重点介绍这几方面的治疗指南 规范 和进展 1 高血磷的危害 1 1高血磷 在GFR2 1mmol L 死亡率增加为27 34 高血磷的主要的影响机制是增加大动脉中层厚度 并可致血管平滑肌钙化 增加心搏出指数和心率 增加收缩压 降低舒张压 增加脉压差 心血管钙化 冠状动脉钙化致缺血和心肌梗死 瓣膜钙化导致瓣膜功能不全和充血性心力衰竭 心肌钙化导致正常传导异常 心律紊乱及猝死 因此称高血磷是沉默的杀手 其发生率高 死亡率高 已证明是不依赖低钙和低活性维生素D的独立危险因素 遗憾的是 目前对高血磷危害的认知程度低 诊断率低 疗效低 因此必须强调要积极规范地处理高磷血症 1 2高磷血症治疗目标值 3 4期CKD血磷在0 9 1 5mmol L 5期CKD或血液透析 腹膜透析 血磷在1 1 1 8mmol L 1 3高磷血症治疗规范 1 限制磷摄入 指每日饮食中磷限制在800 1000mg K DOQI主张 3 4期CKD时 当血磷 1 5mmol L 5期肾衰竭血磷 1 8mmol L时就应限制磷的摄入 2 磷结合剂 CKD3 4期 经限磷后血磷水平不能控制在靶目标内 CKD5期血磷 1 8mmol L者 主要包括 含钙磷结合剂 首选碳酸钙2 6mmol L 并伴有严重血管和 或 软组织钙化时可使用 其主要有铝盐 氢氧化铝 使用时应注意铝中毒 需慎用 镁盐 碳酸镁 氢氧化镁 耐受性可能较差 铁盐 右旋糖酐铁 柠檬酸亚铁钠 降磷又补铁可治肾性贫血 有一定应用前景 交联多聚烯丙基胺盐酸盐 司维拉拇 Sevelamer Renagel 临床已证明是通过抑制肠道P Na转运体降低磷吸收而有效降低血磷 耐受性好 副作用小 无致高血钙副作用 是一有价值的新药 但费用较贵 Niceritrol 烟酸戊四醇脂 一种降脂药 也能抑制小肠的钠 磷转运体的活性 降低血磷水平 另外还有碳酸镧 Lanthanum chroride hydrate 等 2 低血钙及处理 1 当低钙时 在数分钟内可致甲状旁腺分泌泡中PTH释放增加 PTH泡内降解下降 降解片段重新利用增加及泡内贮存PTH动员增加 从而使PTH释放增加 在数小时或数天内 低钙可致PTH的mRNA转录增加而致蛋白合成增加 这主要是由于PTH基因启动子中负性钙反应元转录后调节 使mRNA稳定性加强所致 在数周或数月内 低钙可使甲状旁腺细胞数目增多 从而引起组织增生 2 当血钙 2 6mmol L时应予补钙 摄入量 1 0 1 5g元素钙 天 常用钙剂有 CaCO3 含元素钙40 可纠正酸中毒 常用 醋酸钙 结磷钙 含元素钙25 效果好 酮酸钙 开同 含酮酸钙 副作用少 1996年 钙敏感受体 CaR 激动剂 calcimimetics 研制成功 此类药物能模仿甚至增强胞外钙离子 对甲状旁腺细胞的作用 属苯烷基胺类化合物 以NPSR 467及NPSR 568为代表 本单位在严重继发性甲状旁腺功能亢进手术切除的甲旁腺细胞中证实CaR的mRNA及蛋白表达明显减少 且在结节性增生中更甚 而用CaR激动剂可使患者SHPT细胞分泌PTH明显降低 美国一些临床研究已证明此药能快速降低高PTH血症 因此是一种有希望的新药 以往的观点 认为补钙就可以预防骨质疏松 目前认为是错误的 据美国 瑞士等6国老人院经过5年的研究 补钙不仅不能降低骨折的发生率 相反经高钙治疗后 患者髋部骨折的发生率上升了50 人体内钙的平衡可通过低剂量的骨化三醇补充而保持 骨质疏松时骨化三醇的缺乏比钙的不足更为重要 钙剂只有在骨化三醇的作用下方可被骨骼有效的利用 而且骨化三醇还可以促进肠道钙的吸收 3 活性VitD的应用 1 VitD在肝脏转化为25 OH D3 在肾脏生成1 25 OH 2D3 作用于甲状旁腺细胞 通过细胞核膜上的VitD受体 VDR 调节PTH合成分泌 患慢性肾脏病时 肾合成1 25 OH 2D3能力下降 而且PT细胞VDR明显减少 2 CRF时存在不同程度的1 25 OH 2D3的不足 使用1 25 OH 2D3对严重的继发性甲旁亢有效 因为该药还能提高肠钙的吸收 新近还发现 其人工合成的类似物22 氧 1 25 OH 2D3也能明显地降低实验性肾功能衰竭的大鼠发生继发性甲旁亢时PTH的mRNA水平 可望成为治疗继发性甲旁亢的又一有前途的药物 3 3 4期CKD血iPTH超出靶目标且限磷治疗无效时可用钙三醇0 25 g d 或麦角骨化醇0 25 g d 或doxercalciferol2 5 g 次 3次 周 口服 4 如患者血钙和 或磷水平高于靶目标 可用VitD类似物 如paricalcitol帕立骨化醇或doxercalciferol度骨化醇 不引起高钙血症 5 5期CKD 或进行血液透析或腹膜透析患者iPTH 300pg mL 并且血总钙1000pg ml罗盖全 2 0 4 0 g 每周2次 治疗期间血钙 10 2mg ml 血磷 6 0mg ml停用骨化三醇 血钙在9 5 10 2mg ml 减少含钙的磷结合剂用量 血磷5 5 6 0mg ml 加用碳酸钙餐中口服 iPTH下降到150pg ml停用罗盖全 iPTH在150 300pg ml之间 罗盖全 可维持剂量 减量或停用 另外经美国和日本研究 间断性静脉注射钙三醇与口服冲击治疗PTH效果相近 使用VitD的剂量调整 1 PTH低于靶目标或血总钙 2 4mmol L时 暂停活性VitD 直至iPTH高于靶目标或血总钙1 5mmol L 加用磷结合剂直至血磷降至1 5mmol L 再用原量的活性VitD治疗 3 如VitD降至最低剂量 则减为隔日1片 注意事项 1 5期CKD在治疗初始及加量阶段 先每1 2周检测血钙和磷 1月后改每月1次 血PTH 前3月每月检测 控制在靶目标后每3月一次 2 血总钙 2 5mmol L时 停用VitD3 3 血磷 1 5mmol L时 加用磷结合剂 如高磷仍存在 停用VitD 4 如患者持续使用含VitD的多种维生素 则每3月监测血总钙和磷水平 每年检测血中25 OH VitD3 5 血iPTH超过靶目标时 应检测血25 OH VitD3的水平 如正常 每年监测1次 如25 OH VitD3 30ng mL开始补充麦角骨化醇 应用活性VitD3时特别注意不能盲目 避免过量引起低转运性骨病和促发高钙血症 加重转移性钙化 4 透析方案调整 1 透析液中钙成份要因人而异 有高钙血症者用低钙透析液有益 2 采用每日短时透析 即每周6天 每天2小时透析 及每日夜间透析 即每周6天 每次8小时 可降低血磷 3 应用透析性能较好聚丙烯透析膜 还能清除未能很好降解的PTH产物 CAPD 腹膜透析 也是治疗高磷血症的好方法 4 透析疗法不仅可以使血中尿素氮 肌酐降低 还可纠正血中钙磷变化 透析液中适宜的钙浓度 可以提高血钙 抑制甲旁亢 不含磷透析液只能短期应用 否则可产生软骨病和精神失常 5 一般常规HD主要清除尿素氮 肌酐等小分子水溶性毒物 不能清除中分子 大分子以及蛋白结合毒素等 PTH的分子量为9000 并且在血中的浓度偏低 浓度梯度较小 通过扩散的清除效果差 所以HD的清除效果差 而HP 血液灌流 的主要成分是活性炭 可通过大孔树脂吸附PTH 并且有很大的表面积 故而吸附作用十分强大 对PTH有很强的吸附作用 二者的联合可以清除大部分的尿毒症毒素 而且操作简单 只要在透析器前串联上一个灌流器即可 每月接受一次就可以 5 手术治疗 甲状旁腺切除术 PTX 1 手术指征 K DOQI规定严重甲状旁腺功能亢进患者持续性血iPTH 800pg mL 伴高钙和 或 高磷血症 且对药物包括活性VitD冲击治疗抵抗者 2 甲状旁腺超声 ECT MRI检查证明甲状旁腺增大者 3 PTX方式推荐用甲状旁腺全切加自体移植术 其优点是复发率较次全切除明显低 5 比25 4 一般血iPTH可在术后24小时迅速下降至100pg mL 骨痛 皮肤瘙痒明显改善 长期随访贫血 心功能 血脂均有明显好转 最长已达7年以上 效果良好 5 术后血钙的检测 血离子钙 0 9mmol L或总钙 1 8mmo L时 开始以1 2mg kg h元素钙的速率静脉补葡萄糖酸钙 使离子钙维持在1 2 1 4mmo L 当血钙稳定时应逐渐减少葡萄糖酸钙用量 同时给予碳酸钙1 2g 次 3次 天及钙三醇0 25 2 0 g d 维持离子钙在正常范围 如术前使用磷结合剂 需按血磷水平停药或减量 少数磷过低时 甚至需补充磷制剂 术后行无肝素血液透析1 2周 6 手术并发症不多见 主要有 喉返神经损伤 手术切除不完全 近期内复发 全切后移植片成活不满意 造成低PTH 这些在有经验单位多数可避免 1 2局部注射 用无水酒精或钙三醇作局部注射到肿大的甲状旁腺部位 可使腺体机化或抑制PTH的产生 对于腺体轻度肿大者 有一定疗效 但复发率较高 腺体