原发性胆汁性肝硬化治疗进展.doc

原发性胆汁性肝硬化治疗进展肝脏2006年6月第11卷第3期原发性胆汁性肝硬化治疗进展王娜莉张顺财原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病,累及小叶内和间隔胆管,其特征为胆管进行性炎症性破坏,伴门脉周围炎症,继而纤维化,最后演变为肝硬化和肝功能衰竭.该病主要发生于中年妇女,男女比例约I:10,起病隐匿,大部分患者无任何临床症状,有症状者可表现为皮肤瘙痒,黄疸,易疲劳,门脉高压,骨质疏松,皮肤黄色素瘤,脂溶性维生素缺乏,脂肪泻,反复无症状尿路感染等.一般在常规检查时意外被发现.生化学检查中有高碱性磷酸酶,高胆固醇和IgM升高者,均应考虑本病可能.95%PBC患者中抗线粒体抗体(AMA)呈阳性.B超,CT,ERCP等可帮助诊断.经皮肝穿刺对于确诊和明确组织学分期有很大帮助.PBC至今病因未明,可发生于任何种族人群,患病率为l9151/百万人群.每年新发病率为3.915/百万人群.尽管PBC不经过单纯显性和隐性遗传,但在家族成员中,若有1人患病,其他成员对PBC的易感性为普通人群的1000倍,经研究,未发病的家庭成员体内存在受损的T细胞和高水平的循环自身免疫抗体.由于本病在病理上是一个逐步演进的过程,从第1期(汇管区胆管炎症)一期(炎症侵润肝实质)一期(纤维化)一期(肝硬化伴再生结节),往往经历多年,因此阻抑炎症和纤维化对延缓疾病的发展有重要作用.另外,PBC患者常合并其他器官特异性自身免疫性疾病,如自身免疫性甲状腺疾病,硬皮病和雷诺综合征.PBC又以选择性肝内胆管上皮细胞破坏和肉芽肿形成为特点,最重要的是几乎所用患者均存在特异性抗体和自身反应性T细胞反应,因此一般认为PBC属于自身免疫性疾病.故主要治疗策略在于调节机体免疫功能,延缓肝脏组织学进展.本文介绍PBC的常用治疗方法.一,调节免疫疗法PBC为自身免疫性疾病,故免疫抑制剂最先被研究并应用,虽然部分免疫抑制剂疗效确切,但由于不良反应明显,不推荐作为单一疗法治疗PBC.(一)皮质类固醇:PBC与其他自身免疫性疾病之间在某些方面具有相似性,临床上可应用皮质类固醇治疗PBC.虽然研究发现类固醇对进展期PBC无阻抑作用,且能加剧骨质疏松,对于进展期的患者效果差,且不良反应大而限制了其临床使用随着早期诊断病例的增多,以及认识了类固醇疗法能减轻肝组织学炎症浸润,碎屑样坏死和纤维化程度,延长患者肝功能衰竭的进展,推迟肝移植,故可用于非进展期PBC患者.(二)硫唑嘌呤(azathioprine):已证明对预防肾移植排异和治疗自身免疫性肝炎有效.对本病的疗效甚微.作者单位:200031上海复旦大学附属中山医院消化科?201?讲座?(三)环孢素(cyclosporine):该药为一有力的免疫抑制剂,能抑制T细胞产生白细胞介素一2.有人对349例患者随机分组,一组每天接受3mg/kg的环孢霉素,另一组用安慰剂,随访6年.用环孢霉素治疗的患者,血生化学指标明显改善,但大部分患者出现高血压和肾毒性作用,故在临床上应慎重应用.对于PBC肝移植后,可用于预防肝移植术后排异反应.(四)甲氨蝶呤(methotrexate):早期研究显示口服该药每周15mg,使PBC患者症状改善.在分析一项为期24个月的随机对照双盲试验中(89例),一组患者单用甲氨蝶呤,另一组甲氨蝶呤加用秋水仙碱,两组治疗后结果都显示相关实验室酶指标改善,但从结果看,单用甲氨蝶呤可使碱性磷酸酶和转氨酶下降更明显.甲氨蝶呤和熊去氧胆酸是否有协同作用,目前难以证实.用甲氨蝶呤治疗中,可出现间质性肺炎,在临床治疗中需注意甲氨蝶呤的肺毒性作用.二,熊去氧胆酸(UDCA)这是目前唯一被公认对PBC具有特定疗效的药物.认为UDCA是一种对肝脏有益的亲水性胆汁酸.通过许多研究,UDCA的作用机制逐渐被揭示出来.多数研究认为,UDCA的作用机制主要包括3条途径,而且相互之间可能存在着一定的交叉.最近进行的2项回顾性研究详细的描述了UDCA的作用机制.UDCA的第一种作用机制是摄入的UDCA可以丰富亲水性胆汁酸池.这种水溶性的胆汁酸相对于疏水性的胆汁酸对胆管细胞毒性作用小.但UDCA虽可改善胆汁淤积性肝病患者的相关肝功能检查指标,但却对血清中的疏水性胆汁酸和胆汁酸池中的疏水性胆汁酸没有明显的降低作用.从而认为,UDCA可能还存在着其他的作用机制.UDCA的其他2条作用途径是通过其自身的两个特性实现的,即所谓的抗胆汁淤积作用和抗凋亡作用.通过提高胞吐作用以及提高微胆管转运能力,UDCA及其牛磺酸轭合物(TUDCA)可刺激具有潜在毒性的胆汁酸或其他化合物分泌.而UDCA还可通过稳定线粒体膜,减少破坏线粒体功能的物质渗透入线粒体而减少肝细胞凋亡.1987年,Poupon等应用UDCA持续治疗l5例PBC患者2年,患者肝功能检查结果以及临床症状都有较大改善.当这一试验反映出应用UDCA治疗可使患者病死率及肝移植成功率得到较好改善后,又进行了数次随机双盲对照试验.到目前为止,最大规模的研究试验是由加拿大的Kreekl】进行的多中心双盲随机对照试验,共有222例PBC患者参与.在这一试验中,患者每天1次服用UDCA,剂量为l315mg/kg,血清胆红素水平没有出现明显升高,而转氨酶,碱性磷酸酶,TC,IgM同样较安慰剂组获得了较好的控制.然而,除一些在治疗前后进行的?202?肝穿刺活检对比中可以发现UDCA治疗对患者肝功能有一些改善以外,并没有发现UDCA可延缓或扭转患者进行肝移植的进程.研究者认为除此以外在对UDCA治疗和安慰剂治疗的对比发现,两组患者的临床症状,如瘙痒,乏力,腹水,肝性脑病的发生并没有明显的差异.UDCA最合适剂量尚待确定,国外多主张采用成人每天l315mg/kg体重,幼儿2O25mg/kg体重,可分次服用,也可作为单次剂量睡前服用.由于该药能改善生化学指标,延缓肝脏组织学进展,从而延长生存期,降低肝移植的必要性.但不能治愈本病,即使治疗多年,停药后仍可反跳,因此应长期乃至终身服用.UDCA不良反应轻微,少数患者在治疗初期出现腹泻和(或)瘙痒症状加重.三,抗纤维化疗法秋水仙碱常作为消炎药用于急性痛风患者,除此之外,因具有抗有丝分裂和干扰胶原分泌而被认为具有抗肝纤维化作用,对肝硬化有阻抑作用.经秋水仙碱(0.6mg每天2次)治疗后发现可明显改善血清胆红素,白蛋白,胆固醇和转氨酶水平对一个预期的随机对照双盲试验随访4年后,显示可以明显改善生存率.在一个随访8年的研究中,患者的生化学指标稳定,但没有延长生存期.在一项9o例患者的安慰剂对照试验中分成三组,一组为服用秋水仙碱,一组服用UDCA,另两组服用安慰剂,第一组和第二组结果发现都能改善瘙痒,秋水仙碱改善生化指标的作用较弱,而UDCA降低碱性磷酸酶和转氨酶明显.一项秋水仙碱联合UDCA治疗2年的(12例)试验中,发现秋水仙碱和UDCA具有协同作用.虽然迄今尚无中药治疗本病的报道,但按中医的血瘀理论,应用活血化瘀中药为主的各种方剂,可能会使本病得以改善.四,对症处理(一)瘙痒:半数以上患者在初诊时就有瘙痒,其严重程度与疾病过程不一定相关.瘙痒发生的机制尚不完全清楚.一般认为与胆汁淤积和阿片受体系统活性增加有关.消胆胺常用剂量为每次4g口服,每天3次,对大部分PBC有瘙痒症状的患者有效.它能在小肠内结合胆汁酸使之从大便排除,且能刺激肝内胆盐合成,因而具有利胆作用.即使短期内无效,仍应坚持服用.利福平在多项试验中显示有助于控制严重瘙痒症,其减轻瘙痒的作用比肝微粒体酶诱导剂鲁米那的作用更强:利福平减轻瘙痒症状的作用机制目前尚未完全清楚,但可能与下列机制有关:(A)利福平是一个微粒体酶的诱导,可以提高体内致痒复合物的代谢,有报道指出,利福平可减少美沙酮的戒断症状,同时认为,应用利福平能增加内生阿片类致痒物质的代谢,如果这些结论成立,说明利福平具有竞争性抑制阿片类受体的作用.(B)利福平通过抑制肝脏对胆汁酸盐的摄取,减少了胆汁酸盐对肝细胞膜的破坏,从而减少致痒物质的释放.利福平的治疗剂量及其对肝脏的不良反应目前尚不清楚.Scheuer等给ll例患者每天服用利福平剂量为450mg,而Bachs等的起始剂量每天为10mg/kg(2例).但目前并没有在治疗过程中出现肝毒性的剂量.目前尚无在治疗PBC中用利福平导致肝毒性的最小剂量,但有文献报道利福平治疗ChineseHepatology,June2006,Vol1l,.PBC可从150mg/d起始,并可根据临床需要,将每天最大应用剂量增加至600mg.临床上应用阿片受体拮抗剂抑制阿片受体系统的活性来治疗瘙痒.纳络酮是一种竞争性阿片受体拮抗剂,可用于对考来烯胺(消胆胺)无效的患者.其他如如熊去氧胆酸,紫外线光疗,血浆除去法等均有缓解瘙痒之效(二)骨质疏松:PBC患者常有维生素D和钙吸收不良,表现为骨密度降低和骨软化.骨质疏松的机制尚不清楚,可能由于骨形成减少所致.治疗包括适当的锻炼和补充钙剂及维生素D.雌激素可用于绝经期骨质疏松患者,但该药可诱发胆汁淤积,应用时应慎重.二磷酸盐,如固邦常使用于绝经期骨质疏松,可能也对PBC患者有益,值得试用.(三)高脂血症和黄色瘤:可通过饮食调节,如低胆固醇或高不饱和脂肪的饮食,但降低血脂效果不明显.甲基戊二醛辅酶A还原酶抑制剂,能抑制胆固醇合成,减少胆汁酸生成,治疗后血清胆固醇明显下降,黄疸,瘙痒,黄色瘤等明显改善.(四)脂溶性维生素缺乏:PBC患者可因维生素A,D,E,K缺乏而出现相关症状.应根据病情和实验室检查,及时补充上述脂溶性维生素.五,肝移植肝移植是进展型PBC的首选疗法.凡血清胆红素超过l44tmol/L,有失代偿性肝病证据,如食管静脉曲张出血,硬化剂或套扎治疗无效,顽固性腹水或肝性脑病患者,均应考虑予以肝移植治疗.对有严重疲劳或瘙痒或骨质疏松者,也可考虑此项手术.参考文献1MitchisonHC,PalmerJM,eta1.Acontrolledtrialofprednisolonetreatmentinprimarybiliarycirrhosis:three-yearresults,JHepatol,1992,l5:33644.2LombardM,PortmannB,NeubergerJ,eta1.CyclosporinAtreatmentinprimarybiliarycirrhosis:resultsofalong-termplacebocontrolledtrialGastroenterology,1993,104:51926.3KaplanMM,KnoxTA.Treatmentofprimar)hiliar)cirrhosis*ithlowdoseweeklymethotrexate.Gastroenterology,1991,101:133213384KaplanM,SchmidC,McKusickA,eta1.Doubleblindtrialofmethotrexate(MTX)versuscolchicine(COLCH)inprimarybiliarcirrhosis(PBC).Hepatology,1993,18(Supp1):176A5LazaridisKN.GoresGJ,LindorKDUrso(1e0xvchocacidmechanisnlsofactionandclinicaluseinhepatobiliarydisorders.JHepatol,2001,35:134一l46.6PaumgartnerG,BeuersU.Ursodeoxycholitacidincholestaticliverdisease:lnechanislrtSofactionandtherapeuticuserevisited.Hepa10l.gy,1993,18(Supp1):176A.7LindorKD,DicksonER,JorgensenRA,eta1.Thecombinationofursodeoxycholicacidandmethotrexateforpatients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