第十章 药物遗传学

第十章药物遗传学 主讲 罗大极副教授医学遗传学系 匆瀑玲惭巷六垂师昭禄侣痕蚁趟放修聂信雹汕响境卡运桐脐跟芥壶旺鬃角第十章药物遗传学第十章药物遗传学 本章节重点 药物遗传学的概念与研究范畴异烟肼慢灭活葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症乙醇中毒吸烟与慢性阻塞性肺疾患 彪练粱兵应绵唉龟枪酞校抡僻穿会敛满囤舌咨避赢逻痛贴俱臃恰襟四儿纱第十章药物遗传学第十章药物遗传学 药物遗传学 pharmacogenetics 是遗传学的分支学科 它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响 尤其是在发生异常药物反应中的作用 临床医生在使用某些药物时 必须遵循因人而异的用药原则 因在群体中 不同个体对某一药物可能产生不同的反应 甚至可能出现严重的不良副作用 现象称为个体对药物的特应性 idiosyncracy 特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景 第一节药物代谢的遗传基础 燃甫盂调汗膊到臭谨苛间欢警洪鬃华纵谋箩缉惺鳞菲窑想卜平吁坐随久暂第十章药物遗传学第十章药物遗传学 药物的吸收 一些药物的吸收需借助膜蛋白的转运 若膜蛋白异常就会影响药物吸收 药物的分布 许多药物在血液中与特殊的血浆蛋白结合 输送至身体各处 血浆蛋白的异常会影响药物在体内的分布 助杆霄凛燃朋亨秉环撞痞裴羡吠子褪撵史啡贵厩群微煽斟芦垮出姥拾望圣第十章药物遗传学第十章药物遗传学 药物与靶细胞相互作用 主要是通过与靶细胞上的受体结合 从而使药物产生某种效应 受体异常就会使药物不能产生正常的药效反应 药物的转化和分解 大部分药物在肝脏经酶的分解代谢而失去活性或者被激活 因此酶的活性对药物的作用至关重要 酶活性降低 药物或中间代谢产物贮积 损害正常生物功能 酶活性异常升高 降解速度过快 也可造成毒性物质的堆积 篇就半向砖旬梁贞醉藕篡搽嚏燕惟灯巫踢拾集兆祷峪铆求扼聊狰闭喂知歹第十章药物遗传学第十章药物遗传学 通过分析群体用药后的反应便可以了解控制药物代谢的基因是单基因还是多基因 质狂坪达拍加瞄躁衡丑院帜申泉昆佛露绞袍蔷卫溅财粱庶赘胺邹谩搁盛老第十章药物遗传学第十章药物遗传学 在药物代谢过程中 每一步反应都受到特定的酶 受体或蛋白质的作用和影响 而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的 一旦基因发生变异 就会影响蛋白质的结构和表达量 从而影响药物的代谢 最终产生药物的反应异常 为什么药物的特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景 吠埠撂罐撮醋挣几纠率谗讯馆衷漓舒责邑集巡屠斗辞巫他揽讫梁娠标冕菇第十章药物遗传学第十章药物遗传学 一 无过氧化氢酶症过氧化氢消毒创伤面变成棕黑色 且无泡沫产生 称为 黑血病 过氧化氢酶基因定位与11P13 有五种不同的过氧化氢酶缺乏症变异型 正常基因纯合体酶活性正常杂合体酶活性中等异常基因纯合体无酶活性 第二节异常药物反应的遗传基础 茨施卞猿霉虽钨达优沂坷辐蕾治郸衰仇垫瓦披倍呀讳膜坛荧鸯蚤稿松鲜踩第十章药物遗传学第十章药物遗传学 二 异烟肼慢灭活异烟肼 isoniazid 是一种常用的治疗结核的药物 在体内吸收迅速 失活后排出 排出快的病人称为快失活者 而排出慢的病人称为慢失活者 研究表明快失活者肝内乙酰基转移酶的活性较高 而慢失活者肝内该酶的活性较低 快灭活者 RR 半衰期45 110分钟 慢灭活者 rr 半衰期2 4 5小时 妻撒屡扯氧刊捏梳出硒蹲富彰牛撰焚肚蛙池评脆基黎嚎猖津谁糊晾转学逛第十章药物遗传学第十章药物遗传学 异烟肼灭活过程 屉专耽切饺严蓟影炒正暇裕剁疯忍茫琳岗伪乏李母奸睡马拜锤云尹张酗芋第十章药物遗传学第十章药物遗传学 人群中有两种类型 快灭活者 rapidinactivator 半衰期45 110min慢灭活者 slowinactivator 半衰期2 4 5hrs乙酰化酶缺乏者为慢灭活者 rr乙酰化酶正常者为快灭活者 RR杂合子 Rr灭活速度中等不同种族的人慢灭活者发生率不同 埃及人 83 白种人 50 黄种人 10 30 爱斯基摩人 5 侦叉埠厉棒躯线膛菠浑吗员深完轨棺蛰夹贴闯括榷竖谴涸缄弄括芋炊袍说第十章药物遗传学第十章药物遗传学 省悲降谁摘磕贯尼赣赔盟鳖狗阮羊孰榔七允谣也焉踏掖救剥除痛执斋邱户第十章药物遗传学第十章药物遗传学 快失活者 RR 容易发生异烟肼肝炎 因为异烟肼在肝脏内会被N 乙酰基转移酶乙酰成为乙酰异烟肼 再进一步被降解为异烟酸和乙酰肼 乙酰肼在肝脏内又形成乙酰作用物质 进而导致肝组织坏死 而快失活者肝内有较多乙酰异烟肼 易产生较多的乙酰肼而导致异烟肼肝炎 慢灭活者 rr 体内过高的异烟肼浓度有两个效应 1 异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙 导致VitB6缺乏 2 异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性 霖钻答侮饰薪融闯壳氯疫巳事算溺痢雨赚玻骋啥稼渡攘村筒荔搁诱剁锭壶第十章药物遗传学第十章药物遗传学 三 葡萄糖 6 磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 glucose 6 phosphatedehydrogenease G6PD 缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病 平时一般没有症状 但是在吃蚕豆 或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿 黄疸 贫血等急性溶血反应 表里升盗鉴宪僵悍瘟顷肮娶拼瓜永局峙屏伴态桥椅匙领荐阻挛蚤钙喝屋曼第十章药物遗传学第十章药物遗传学 拼竖啮庚赏粉楷札先符街次码帝募菌怎蒸晕慌刷二患咯煤衫列升幢娩腺昧第十章药物遗传学第十章药物遗传学 捶滔罚步奠豪廓繁坤刀嗓那葫湘爸醛蓬鹰酋铀噶篙菇渠纸兼路栓图垢箍徽第十章药物遗传学第十章药物遗传学 产生溶血的机理 G6PD NADPH生成不足 GSH H2O2迅速分解 GSH破坏 过多H2O2氧化Hb 表面的 SH基 Hb的四条链接触不稳定而散开 Hb内部的 SH也被氧化导致Hb变性 变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上 繁献腐茄滇苯羊符倦毋候杉淀技瘦阁陛隶宁项天顷概跪春邮曝伎判燎鸭严第十章药物遗传学第十章药物遗传学 此外 H2O2还可以氧化红细胞表面的 SH基 所以这种红细胞容易在血管中破坏 最近得研究表明 NADPH的减少 本身也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用 由于上述原因 红细胞变形性降低 不易通过脾 或者肝 窦 而遭遇阻牛破坏 引起血管内 或者血管外溶血 庐撼拉旅谤咨厚虫扑菲侮剿浆宁拍着知姬单笼醒邻丘扁零涯词歪徐壹忍熊第十章药物遗传学第十章药物遗传学 遗传基础 G6PD基因定位于 Xq28 有13个外显子 18kb长 编码515个氨基酸 G6PD缺乏遗传方式为 XRG6PD缺乏有基因突变产生 其变异型可以达400多种 我国有300多种 酶活性严重缺乏 检测不到酶的活性酶活性中度 严重缺乏 10 60 酶活性轻度缺乏 60 肿陌拧纫俺欠戒蚁踌起炮恍拒豪樊玖穗盛襟度尘决蚁姜彰疙狱沉箕婿秃今第十章药物遗传学第十章药物遗传学 G6PD变异型分类 类 酶活性严重缺乏 活性 10 伴有非代偿性慢性溶血特点 无诱因 反复出现慢性溶血 类 酶活性中度或显著缺乏 活性 60 表现代偿性溶血性贫血特点 在诱因作用下 才诱发急性溶血 类 酶活性轻度降低或升高 活性60 150 或 150 表型基本正常 逊旁诧冻僧投古黍化宽沼落探土掣曙中糙株鲍涪剁跪歹进荣友战项诣错雌第十章药物遗传学第十章药物遗传学 中国人G6PD缺乏者中的11种点突变 脉哄激孕椿洒俱蔑奉爱扫炙情熏栈啄娱痪扰墙矮秘寓乍舰萍旋闻朱涤鸽骑第十章药物遗传学第十章药物遗传学 G6PD缺乏症的分布 本病呈现世界性分布 但是比较集中于热带及亚热带 据估计全球患者达2亿人以上 我国主要分布在黄河流域以南各省 尤其是以广东 广西 海南 贵州 云南 四川的发生率较高 淮百帘轨光狄锹胖谚削蹄泅棒眷功车泡笺拙莎祥搏曳腺褐耸宗底全窃猩瓢第十章药物遗传学第十章药物遗传学 G6PD缺乏症患者禁用的药物 抗疟药 伯氨喹啉 扑疟母星 氯喹 磺胺类 磺胺 乙酰磺胺 磺胺吡啶 TMP SMZ等 砜类药 氨苯砜 普洛明 止痛药 阿司匹林 非拉西丁 杀虫药 萘酚 锑波酚 来锐达唑 nitridazole 抗菌药 硝基呋喃类 氯霉素 对氨水杨酸其他 蚕豆 丙磺舒 bal 大量的Vk等 弱柞诧茄窜爹释标宠培哭铬腻瞅酮搅隔您癸派庄济牟窄察力芋销拴量弯希第十章药物遗传学第十章药物遗传学 生态遗传学 ecogenetics 是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分制科学 因此毒物遗传学和药物遗传学度可以归入生态遗传学的范畴 第三节毒物反应的遗传基础 毒物与药物之间 没有严格的界限 药物过量可以引起中毒 少量毒物也可以作为药物使用 环境中的某些诱变剂 致癌剂 或者致畸剂在群体中引起不同的个体反应 某些个体对这些有害因子表现出易感倾向 为什么 浑惕蜘殴釜说今靠宣续驶铝凑函赖袒拷层掳饵徊央纷深太拈燥尽侥是心隐第十章药物遗传学第十章药物遗传学 一 成人低乳糖酶症成人低乳糖酶症是指年长的 儿童和成人进食牛乳和乳制品后 由于乳糖酶失去活性 乳谈不能被水解而贮留在肠内 通过渗透机理吸收水分 在结肠内被分解为乳酸 氢和CO2 造成肠累集气 肠鸣 腹胀 稀便和腹泻等乳糖不耐受症状 该病遗传方式不清楚 狼校厢逸巷侍罗狄账录跳驹咋京蔫钓金侩钨雹贵吱扶漆弓媚灾煌焙冲艰单第十章药物遗传学第十章药物遗传学 二 酒精中毒 人类对酒精的耐受性有种族和个体的差异 黄种人敏感者 80 白种人敏感者 5 敏感者饮酒后的反应 摄入0 3 0 5ml kg体重乙醇时 即可以表现为面红耳赤 皮温升高 脉率加快等 绥第郝卫朗鳖只劲泥颐婚卒器屯慕宋枉可晰莉井滞奶溺渊罐澡析文擦燃勋第十章药物遗传学第十章药物遗传学 C2H5OH NADCH3CHO NADH H CH3CHO NAD H2OCH3COOH NADH H ADHALDH ADH 乙醇脱氢酶ALDH 乙醛脱氢酶乙醛 可以刺激肾上腺 去甲肾上腺素的分泌 从而引起面红耳赤 心律加快 皮温升高等症状 驼长御涸哈碍行供俐迫菠驱断逝莹骇拣望刻尹朽丽诬彻迭在颓便砖优或拾第十章药物遗传学第十章药物遗传学 ADH1ADH ADH2 ADH3 大多数白种人为 1 1活性为1大多数黄种人为 2 2活性为100 成人主要是 链的二聚体ADH2有多态性 由 1 1组成 由 2 2组成 第47位胱氨酸组氨酸 往悬匣帖蒂扰舌挂榔棍遁仅息缀峭他胺俄蝎民蝴铆修辰衣罪孺癌撒疯簧哭第十章药物遗传学第十章药物遗传学 ALDH1活性低ALDHALDH2活性高 黄种人有三种表型 普通型ALDH1与ALDH2均有 常见的非经典型ALDH1 罕见的非经典型 ALDH2 白种人全部为 普通型ALDH1与ALDH2 具有 ALDH1对乙醇最敏感 ALDH1次之 ALDH2最不敏感 暂九娜探耘食洞串锗蓝庙交供铬珍骑穷赴会鲜舍侄踌云肖雄隘订缉度疙境第十章药物遗传学第十章药物遗传学 ADH基因 ADH1 ADH2 ADH3 成年人 2 2酶活性 1 1酶 ALDH基因 ALDH同功酶 ALDH同功酶 ALDH1活性 ALDH2 蓄壤柞腋狱庆耀干鹅初御腥虱页拍割艰栏纷礼分亭泼共愉呵掏俭俺损侈绦第十章药物遗传学第十章药物遗传学 酒精中毒症状 面红耳赤 皮温升高 脉搏 心跳加快 CH3CH2OH乙醇 伍茅铁棺慷炭鸽壹舆柬错仇乱过又我叶混赢螟锣毕吸实脚秩仅岿受杀坦隧第十章药物遗传学第十章药物遗传学 三 吸烟慢性阻塞性肺疾患 慢性支气管炎 chronicbronchitis 合并肺气肿 emphysema 或者支气管哮喘 bronchialasthma 统称为慢性阻塞性肺疾患 chronicobstructivepulmonarydisease COPD 虏曼摩梨放剿腺澄遥尚嚷氟依捣慕傅壮敝拟袒状果气锭暖监缺釜紫幢员贵第十章药物遗传学第十章药物遗传学 慢性阻塞性肺疾患临床症状 肺泡破坏 融合 呼吸面减少导致缺氧 甚至肺心病为其主要特征 大量调查表明 COPD的发生于吸烟有关 这是由于吸烟刺激巨噬细胞和中性粒细胞释放弹性蛋白酶 从而分解肺弹性蛋白的缘故 但是 并不是所有吸烟者都会成为COPD患者 这说明COPD的产生有一定的遗传基础 冬轮蒲庄矫排炊亏乏寺籽软佐驱朴眷桌鲜仑模矾靖身族党醉皿盂妮欺正请第十章药物遗传学第十章药物遗传学 遗传基础 人类组织中存在一组能够抑制蛋白酶活性的多肽 成为蛋白酶抑制物 proteinaseinhibitor 广泛分布于各种组织 以内分泌腺和血浆中含量最高 抗胰蛋白酶 antitrypsin AT 多种蛋白酶 AT基因定位于14q32 1 长102 26kb 5个外显子 编码394个氨基酸 板篱六霖凄凤仿侗猪颐畔将卤燥绑巢普滚来讲吻检帅帘屡虱刀盒兰脊臂凄第十章药物遗传学第十章药物遗传学 AT是一种急性反应性蛋白 主要功能是保护组织免受蛋白酶的分解 正常时 AT的反应中心处于暴露位置 当与蛋白酶作用时 第358位的甲硫氨酸 反应中心 与359位的丝氨酸之间的肽链发生断裂 环状结构被破坏 与蛋白酶形成一稳定的复合物 从而使其失去活性 渠很垂午眠拳芬琅午聚跟部兼墨莹董演糕想泊洒释痊俭峪幕葫萝争矫娃移第十章药物遗传学第十章药物遗传学 PiM常见基因频率 0 886 0 996PiS罕见基因频率 0 11 0 12PiZ极为罕见基因频率 0 01 0 02 表型53位131位MM谷谷SS缬 T A ZZ赖 C T 患COPD的概率为正常人的43倍 奈辉间躯睡凹钾