感染性疾病的现代观点与降钙素原的临床价值PPT课件.ppt

感染性疾病的现代观点与降钙素原 PCT 的临床价值 1 2 内容 3 感染性疾病的现代观点 4 感染性疾病是威胁人类健康的重要疾病 感染性疾病是全球人类需要共同面临的挑战 HarrisonPrinciplesofInternalMedicine16thEdition 5 全球感染性疾病现状 WHO 2008 2011 的统计数据提示 感染是造成人类死亡最重要的因素约占全球每年总体死亡率的25 5 大约1500万人 每年全球死亡人数 单位 百万 AnthonyS Fauci M D etal NEnglJMed2012 366 454 461 其中呼吸道感染则是导致患者死亡最主要的感染性疾病每年约造成430万人死亡 6 病原微生物的致病机制 7 8 感染对机体的影响 9 急诊就诊的各种原因调查显示 急诊感染或合并急性感染占急诊就诊病因的第一位1 郭树彬 张波 陈旭岩 王炜芳 尹明等 世界急危重病医学杂志 2006年第5期第1512页 1515页薛晓艳 中华急诊医学杂志 2006年第12期第1118页 1121页 SolomkinJSetal ClinInfectDis 2003 37 997 1005 支气管肺部感染CAP HAP 吸入性肺炎 AECOPD国外学者研究表明 75 的社区获得性肺炎 CAP 在急诊科进行初始诊断和治疗2复杂性腹腔内感染 腹腔中空脏器穿孔 损伤 是外科常见疾病脓肿形成 腹膜炎 原发性 继发性 3 急诊科常见的感染性疾病 10 急诊科常见感染疾病 EmergMedJ 2012Jun29 11 急诊感染VS专科感染 普通感染急 危 重症感染特殊人群感染慢性疾病急性加重感染 局部感染局部感染影响全身全身感染病灶不能清除的感染 急诊 专科 12 13 感染的严重状态 脓毒症 ACCP SCCMConsensusConference1992 SepsisistheSystemicInflammatoryResponsecausedbyaninfection 脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症 SIRS ACCP AmericanCollegeofChestPhysicians美国胸科学会SCCM SocietyofCriticalCareMedicine危重症监护医学学会 感染 全身炎症反应综合征 脓毒血症 严重脓毒血症 14 脓毒症是由感染引发的SIRS SIRS诊断标准体温 38 Cor90 min呼吸 20minorPCO212 000or10 非成熟粒细胞脓毒症 SIRS 感染重度脓毒症 脓毒症 器官功能障碍或组织低灌注脓毒症休克 重度脓毒症 补液后低血压 15 Chest1992 101 1644 55 脓毒症的发展 SystemicInflammatoryResponseSyndrome全身炎症反应综合征 满足以下2个或以上条件 体温 38 or90 min呼吸急促 20minorHRventilation CO212 000or10 未成熟中性白细胞 16 死亡率随病程发展而增加 Rangel Fraustoetal JAMA1995 器官机能障碍数量 0to1 15 2 33to50 3或更多 70 Angus Crit CareMed 2001Moereretal Int CareMed 2002 病程的严重性 SIRS 脓毒症 严重脓毒症 脓毒性休克 死亡率 死亡率 17 急性重症感染 重症感染存在以下三个方面变化 防御反应体系被激活 促炎介质 抑炎介质释放组织细胞缺血 缺氧 损伤组织器官功能受累 活性介质 脏器组织细胞缺血缺氧 脏器功能障碍 18 WBC白细胞计数Endotoxin内毒素IL 6白介素 6IL 10白介素 10TNF肿瘤坏死因子Procalcitonin降钙素原CRPC反应蛋白ProteinCsTREM 1 临床常选择的实验室指标 19 炎症介质的分类与理化作用 20 局部防卫反应中产生多种介质 21 机体介质调控体系处于动态平衡 不同介质系统相互之间有着密切的联系补体 激肽及凝血系统和纤维蛋白溶解系统的激活和其产物有密切的关系 这些炎症介质的作用也是交织在一起的介质处于灵敏的调控和平衡体系中介质在细胞内处于严密隔离状态或在血浆和组织内处于前体状态 必须经过多步骤才能被激活 转化时 限速机制控制着产生介质的生化反应的速度介质一旦被激活和被释放 将迅速被灭活或破坏 22 不充分的机体防御反应 不能充分应激 有效的防御反应不能进行 23 过度的机体防御反应 过分的应激 防御体系过度反应 24 SIRS和CARS是两个相互关联的反应 组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征 CARS 炎症反应与免疫反应的平衡理念 25 SIRS与CARS平衡 SIRS与CARS是对立统一的 平衡则内环境保持稳定SIRS过强则导致炎症反应失控 使细胞因子由保护作用转为损伤作用 局部组织及远隔器官均遭到损伤而导致MODSCARS过强导致全身免疫功能严重低下 引发全身性感染而导致MODS二者均为SIRS CARS失衡的严重后果 26 感染 感染性疾病的诊断 临床表现 影像学变化 生物标记物 病原学证据 敏感性差特异性差 感染诊断的重要依据 危重病人无法耐受受操作场所限制 标本采集困难培养时间长 27 感染诊断现状 临床诊断方法 临床症状和体征 缺乏特异性辅助检查血常规白细胞和中性粒细胞 严重感染时 由于骨髓抑制 白细胞反而不升高 不能客观的反应感染的真实情况胸部影像胸片 敏感性和特异性较差 可能漏诊31 的疑似病例胸部CT 敏感性和特异性优于胸片 但费用较贵 辐射量大 不适用于危重患者微生物学检查 金标准 耗时长 存在较多假阴性 且到达急诊室的CAP患者中多达30 已接受了抗感染治疗 影响病原体检出率 叶枫 吴璐璐 CROTC通讯 2012年第四期第5页 28 重症感染时评估指标 动态 连续地评估以下指标 感染相关证据 局部及全身感染征象 病原学 感染所引起的器官功能改变 呼吸 循环 泌尿 消化 血液等 临床检测指标 白细胞及分类 CRP PCT 乳酸等 影像学评估资料 感染部位相应的征象等理想状态 获得对重症感染有诊断 评价作用的标志物 29 感染诊断现状 理想 的生物标记物最好能满足以下要求 PCT具有以上特点 因而应用于临床受到关注 30 寻求理想的辅助诊断方法具有重大意义 与感染相关的标志物 急性期反应物及其蛋白标记物 CRP PCT SAA sTREM促炎因子 趋化因子 细胞因子 抗炎因子 IL 6 IL 8 IL 10 TGF 1白细胞分化抗原 CD64其他 pro ANP pro VNP pro ADM 皮质醇 多数生物标志物半衰期短 费用昂贵CRP和PCT是目前临床最常用的两种 叶枫 吴璐璐 CROTC通讯 2012年第四期第5页 31 理想的生物学标记物 增加临床评估的价值缩短确定诊断的时间区别感染性和非感染性疾病 细菌或非细菌感染 CritCareClin2006 22 503 519 32 病例资料 患者女 29岁 因 反复全身浮肿4年 发热伴咳嗽咳痰3天 于2012 3 22来中山一院急诊患者4年前诊断为 系统性红斑狼疮 SLE 间断服用激素治疗 此次起病前3月一直服用强的松30mg d 2周前自行停药3天前无明显诱因出现高热 Tmax 39 5 伴畏寒 咳嗽 咳黄白痰 1天前于当地医院予 阿莫西林 抗感染治疗无好转 遂来我科就诊近2日尿量减少 约800 1000ml d 解黄色水样稀便2 3次 d 33 病例资料 查体 T 38 5 HR 120次 分 R 28次 分 Bp 118 85mmHg SpO2 92 神志稍烦躁 应答查体欠合作 全身皮肤粘膜苍白 左肺叩诊呈浊音 呼吸音减弱 右肺叩诊清音 下肺野可闻及少量湿罗音 心率120bmp 心律齐 心音遥远 腹软无压痛 肠鸣音2次 分 双下肢轻度凹陷性水肿 余查体无特殊 34 病例资料 辅助检查 血常规 WBC8 05 109 L N91 1 Hb83g L Plt30 109 L 尿常规 蛋白 3 隐血 3 血生化 ALB17g L Cr303umol L BUN14 8mmol L降钙素原 PCT 90 71ng mlSLE组合 ANA 抗dsDNA抗体 AHA AnuA 体液免疫示 C3 C4下降 CMV IgM G试验及GM试验均为 35 病例资料 胸部CT示 左下肺不张 右下肺及左肺炎症 双侧胸腔少量积液 斜裂积液头颅CT 未见明显异常超声心动图 心内结构无明显异常 多瓣膜关闭不全 轻 中度 心包积液 中 大量 腹部B超 双肾增大 少量腹水同时送检痰培养 血培养标本 36 37 病例资料 入院诊断 SLE 活动期 狼疮性肾炎 狼疮血液系统损害 狼疮神经精神系统损害 免疫损害宿主肺炎 低蛋白血症 多浆膜腔积液 心包积液 胸腔积液 腹腔积液 38 病例资料 该患者共住院31天 治疗措施如下 激素及免疫抑制剂治疗 即予大剂量激素甲泼尼龙200mg qd 3天后改为泼尼松60 40mg维持 并在感染控制后予环磷酰胺600mg免疫抑制 抗感染治疗 经验性治疗予头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 3 0g q8h 拜复乐0 4 qd联合抗感染治疗 3天后病原微生物结果示 血培养 痰培养 大肠埃希杆菌 ESBLs 药敏提示 对三代头孢菌素 亚胺培南 呼吸喹诺酮类和含酶抑制剂类抗生素均敏感 沿用原抗生素治疗方案 对症支持治疗 补充白蛋白 强心利尿消水肿 营养神经和维持水 电解质平衡等 39 病例资料 对患者的临床症状 WBC PCT进行动态监测入院后第10天PCT下降至0 32ng ml 患者无发热 咳嗽咳痰好转 遂单用拜复乐继续抗感染治疗入院第13天 患者出现带状疱疹 加用抗病毒药更昔洛韦入院第20天 PCT水平降至正常 无咳嗽咳痰等肺部感染体征 停用拜复乐 单用抗病毒药物足14天疗程至前胸壁带状疱疹结痂 无新发疱疹及化脓出院时患者感染治愈 狼疮活动受控 各受累脏器 肾 血液 神经 心脏 均较入院时明显好转出院后随访患者偶有关节肿痛 余无明显不适 40 病例资料 41 降钙素原 PCT 相关知识 42 PCT发现历史 1983年 1993年 1994年 在葡萄球菌中毒性休克的低钙血症机制研究中发现PCT 首次将PCT与脓毒症和炎症状态联系起来 首次将PCT水平与细菌感染与指导抗生素使用联系 在健康受试者中注射内毒素 发现PCT的动力学特点 43 1993年 发表在Lancet的关于PCT在儿童脓毒症及感染患者的首项前瞻性研究 79名疑似感染儿童无感染 PCT 0 1ng ml重度感染 PCT6 56ng ml无全身表现的局部感染和病毒感染 PCT0 3 1 5ng ml重度感染者抗生素治疗后PCT水平下降 首次将PCT与细菌性感染及指导抗生素治疗联系起来 AssicotM etal Lancet1993 341 515 8 44 1994年 在健康受试者中注射内毒素 发现PCT的动力学特点 在一次内毒素刺激的人体试验中PCT的动力学变化 快速 高特异性的增长在脓毒症情况下 3 6小时即可检测到其水平的增长快速衰减半衰期约20 24小时可以快速反映治疗效果 DandonaP etal JClinEndocrinolMetab 1994 79 6 1605 8 45 PCT临床感染诊断与管理应用3阶段 新诊断技术一线临床应用的转化医学模式 46 PCT的生物学特点 血清降钙素 CT 的前肽物质分子量 14 5kDa由116个氨基酸组成的糖蛋白质无激素活性 47 PCT的生物学特点 快速 感染开始后3小时即可测得 6 12小时后达到峰值峰值最高可达1000ng ml半衰期 接近24hrs几乎不受肾功能状态影响 正常情况下 是降钙素的前体健康人血液中浓度非常低 0 05ng ml 当细菌感染时 PCT可生成并释放入血液循环 48 在细菌感染 脓毒血症状态下 PCT在各个组织 器官大量形成并释放进入血液循环系统 CT mRNA CT mRNA降钙素 mRNA 正常情况下 主要局限于甲状腺和肺的神经内分泌细胞表达并裂解成降钙素 脓毒血症及促炎症细胞因子可诱导全身各种组织多种类型细胞表达和释放CT mRNA PCT是CT的前体形式之一 CT mRNA表达增加使得PCT表达量增加并释放入血 M llerB etal JCEM2001 49 PCT的血液动力学 快速 感染开始后3小时即可测得 6 12小时后达到峰值峰值最高可达1000ng ml半衰期 接近24hrs几乎不受肾功能状态的影响 小时 天数 PCT mg ml 不动杆菌 脓毒症 播散性血管内凝血 50 PCT 感染和脓毒症的标记蛋白 51 外周血小板内容物浓度 血小板内容物浓度 MPC meanplateletcomponentconcentration 是血小板密度参数 血小板活化时降低研究发现 严重脓毒症患者的MPC显著低于一般脓毒症患者 可能的机制为大量炎症介质激活血小板 使血小板活化 出现脱颗粒现象 血小板内凝血颗粒相继释放 血小板内容物浓度降低在脓毒症早期 MPC较PC值降低得更快 灵敏度更高 guraD etal JVetInternMed 2007 21 5 1076 1082 52 C反应蛋白 CRP 细菌感染所致脓毒症中 CRP在发病4小时内明显升高 以CRP 50mg L为界值诊断脓毒症的敏感性为99 而在病毒感染中CRP升高不明显其他非感染性疾病如自身免疫病 创伤 大手术后 恶性肿瘤等亦可致CRP水平明显升高 脓毒症患者的CRP浓度 12 159mg L 与非感染所致SIRS患者的CRP浓度 13 119mg L 两者有明显重叠 相关的ROC曲线分析显示 CRP对于脓毒症诊断的特异性不高目前尚不能将CRP的变化作为诊断脓毒症并判断是否使用或终止使用抗生素的依据受糖皮质激素影响大 53 细胞因子 IL 6 IL 8 脓毒症病人血中IL 6 IL 8浓度水平明显增高 且增高幅度与脓毒症严重程度 脓毒性休克发生率和不良预后相关IL 6界值 cut off 在25ng L 25pg ml 时 对脓毒症有最好的诊断价值 敏感性为81 1 特异性为78 9 将脓毒症患者和非感染的对照组进行分析 结果显示IL 8升高对于脓毒症的诊断敏感度为92 特异度为70 对脓毒症预后的评估及严重程度判断方面有应用价值 1 TschoekeSK etal CritCareMed 2006 34 1225 12332 GainiS etal CritCare 2006 10 2 R53 54 细胞因子 IL 17 主要由外周活化的CD4 记忆性T细胞亚群和CD8 记忆性T细胞中的CD45RO 亚群受刺激后分泌在炎症反应中对白细胞的迁移和活化发挥重要作用有研究发现 在脓毒症所致的急性肺损伤 ALI 中 血清IL 17水平明显升高 其水平高低与肺组织病理损害呈正相关 r 0 937 P 0 0001 其关联程度甚至较1L 6还要密切作为脓毒症诊断及病情评估的前景值得期待 55 ADMandPro ADM 肾上腺髓质素 adrenomedullin ADM 是1993年发现的一种具强效血管扩张作用的肽类激素 近年来研究表明其在感染时参与免疫调节并与感染的程度有较好的相关性 其基因同时编码生成另外三种皆具显著生物学活性的多肽片段血浆肾上腺髓质素前体 Pro adrenomedullin Pro ADM 是其中较稳定的一个多肽片段Pro ADM在重症肺炎病情严重程度及预后判断方面有明确的指导作用 Pro ADMtopredictseverityandoutcomeincommunity acquiredpneumoniaMirjamChristCrain CriticalCare2006 10 R96 56 精氨酸升压素 ArginineVasopressin AVP 下丘脑分泌的独立于肾素 血管紧张素 醛固酮系统和交感 肾上腺素系统之外 而对心血管系统有重要作用的神经内分泌多肽它在重症感染时升高的机制现尚未明确 但研究认为其与感染严重程度相关 57 1 3 D葡聚糖抗原检测试验 G试验 G试验是利用鲎的G凝血因子可被 葡聚糖激活形成凝固蛋白的原理 从而以浊度定量的方法测出血浆中 葡聚糖浓度通常 葡聚糖 20pg ml时 可诊断深部真菌感染 且浓度越高 常示感染越重应用于早期诊断除结合菌 毛霉等 隐球菌以外的深部真菌感染 包括念珠菌 曲霉等其敏感性与特异性约为60 90 58 半乳甘露聚糖抗原检测试验 GM试验 半乳甘露聚糖是曲霉菌细胞壁上的一种多糖抗原GM能较特异区分IPA与白色念珠菌 毛霉菌和普通细菌肺部感染研究表明 GM释放量与菌量成正比 能反映感染程度连续检测GM可作为治疗疗效的监测GM对于IPA诊断的敏感性和特异性分别为79 和88 在造血干细胞移植患者中的诊断敏感性高 59 凝溶胶蛋白 广泛存在于细胞质和血浆中 在脓毒症时它能够结合血中的炎症因子如脂多糖并分离与清除血中游离的促炎因子如丝状肌动蛋白脓毒症 血浆凝溶胶蛋白显著下降当血浆凝溶胶蛋白水平低于61mg L时 ICU住院时间 机械通气时间延长及院内死亡率增加 而随着脓毒症的好转 血凝溶胶蛋白水平也会明显回升 60 新蝶呤 neoptrin是体内三磷酸鸟苷代谢衍生的低分子量蝶啶类化合物 由单核 巨噬细胞经激活的T细胞释放的IFN 刺激而产生 是反映 淋巴细胞 巨噬细胞轴 介导的细胞免疫状态的标志物研究表明在诊断感染性疾病中 Np在发病第1天敏感性与特异性达到与PCT相近的水平 分别为62 7 78 3 革兰阴性杆菌引起的脓毒症到脓毒性休克患者中 Np浓度进行性升高 血中Np含量与MODS积分呈高度正相关 相似地 在布氏杆菌感染患者中发现 病程较长 症状较重及对治疗反应不佳的患者Np水平都明显升高 61 新蝶呤 Np浓度在HIV感染早期其他生物学标记尚正常时已有升高 故合并免疫功能异常脓毒症患者Np升高时应及时明确是否存在HIV感染Np对脓毒症病情评估有一定的提示作用 以血清Np超过40mmol L作为诊断MODS界值 敏感性和特异性为96 和73 不能用于鉴别细菌或是病毒感染 NP与病毒感染的发生和进展关系更为密切 1 RuokonenE etal ActaAnaesthesiolSeand 2002 46 4 398 4042 AkbulutH etal JInfect 2005 51 281 286 62 相关诊断标准 Sepsis脓毒症 SIRS全身炎症反应综合症 1 严重脓毒症2 脓毒症 器官功能不全 SepticShock感染性休克 体温 38 Cor90 min 呼吸频率 20min 或过度通气 CO212 000or10 未成熟中性粒细胞 SIRS 感染 严重脓毒症 补液不能纠正的低血压 63 如何把脓毒症从SIRS中鉴别出来 SIRS的发病率 所有住院病人33 ICU 50 外科ICU 80 CBrun Buisson Int CareMed2000 26Suppl1 S64 74 诊断不明确 SIRSor脓毒症 64 PCT是诊断脓毒症的重要参数 相比其它参数 PCT的诊断灵敏度和特异性最高 65 PCT提高临床诊断细菌感染和脓毒症准确率 把PCT加入诊断标准后 诊断正确率从0 77提高到0 94 HarbarthS AmJRespirCritCareMed2001 敏感度 特异性 诊断标准中有PCT诊断正确率 0 94诊断标准中没有PCT诊断正确率 0 77 66 PCT值与感染 脓毒症的严重度相关 诊断监测预后 健康局部感染系统性感染严重脓毒症感染性休克 脓毒症 67 7 SIRS全身炎症反应综合症 16 Sepsis脓毒症 20 SevereSepsis 严重脓毒症 46 SepticShock 感染性休克 Rangel Fraustoetal JAMA1995 不同阶段的死亡率 器官功能不全 死亡率随病情严重程度加重而上升 68 器官功能不全 PCT浓度与疾病严重程度呈正相关 脓毒症 器官功能不全 69 PCT在脓毒症诊断中的意义 PCT2ng ml表明脓毒症或极有可能升级为败血性休克 70 PCT 反映脓毒症患者预后 HarbarthSetal AmJRespirCritCareMed2001 164 396 402 脓毒症 脓毒症患者PCT初始浓度 1ng mlPCT浓度快速下降 1ng ml预后较好 脓毒症患者PCT初始浓度100ng ml无变化或下降缓慢 不能降至1ng ml以下预后较差 不会升高或短暂升高 1ng ml SIRS 71 PCT 是鉴别SIRS和脓毒症最好的指标 灵敏度高达64 94 同时具有最高的特异性58 91 是脓毒症的分级诊断标准之一在评判疾病严重程度 预后和治疗监测中 比其他参数更好 72 PCT 监测和指导抗生素临床使用 73 问题 降钙素原临界值 临床解释 德国重症学会脓毒血症诊断指南 临床推论 住院时情况80岁男性 昏迷体温 38 6 C血压90 55 P113 WBC4k肺部罗音 准确的脓毒症诊断对于抗生素的使用非常重要 74 监测PCT浓度变化可提供患者预后信息 在ICU的第三天仍然使用插管体温低热需要血管升压剂 问题 降钙素原浓度 临床解释 临床诊断 德国重症学会脓毒血症诊断指南 75 F St ber UniversityBonn LectureatISICEM Brussels2001 St berISICEM2001 PCT能及时反映抗生素是否有效 76 欧洲呼吸道感染抗生素处方量 1000人 天 呼吸道感染治疗的70 处方为抗生素 而大部分实际是病毒感染研究 显示 使用PCT监测后 抗生素用量减少50 而结果相同 PCT帮助减少非必要的抗生素处方 Lancet2004 363 9409 600 7 BDNno 756 77 PCT可帮助缩短抗生素疗程 在结果相同的情况下 疗程缩短 从13天到6天 78 PCT 指导抗生素的合理使用 1 Christ CrainM etal Lancet2004 363 9409 600 6072 Christ CrainM etal AmJRespirCritCareMed 2006 抗生素治疗的天数 79 PCT 指南推荐 80 指南推荐 81 重症成人患者新发发热指南Guidelineforevaluationofnewfeverincriticallyilladult update2008 使用PCT用于 鉴别感染是否发热 脓毒症的原因 PCT水平在起病后2 3小时内升高 0 5ng ml 且较高值连续升高达到全身炎症反应综合症 0 6 2 0ng ml 重症脓毒症 2 10ng ml 感染型休克 10ng ml 的相应检测值范围推荐使用生物标记物来判定发热的原因 血清PCT水平与内毒素活性检测可以用作鉴别感染是否发热或脓毒症表现的一种辅助诊断工具 2级推荐 美国 82 婴儿与儿童社区获得性肺炎管理指南GuidelineformanagementofCAPininfantsandchildren 较低的PCT水平可能有助于将病毒性肺炎从细菌性肺炎中鉴别出来需要住院治疗的患者在入院时可以进行急性期反应标志物的基线测量 CRP或PCT下降与临床症状的改善相关 因此有可能作为疾病决策的目标措施可用于支持对于治疗反应的临床结果 美国 83 急性细菌性脑膜炎临床指南Practicalguidelinesforacutebacterialmeningitis H1N1流感指南GuidelinesforH1N1epidemics 血清PCT检测 浓度 0 5ng ml在细菌性脑膜炎是十分罕见的 在季节性流感流行时 对于疑似流感患者 即使是有合并症的患者 不主张使用全身抗生素治疗 在这种情况下 可以通过检测CRP或PCT指导抗生素治疗对免疫力正常的成人下呼吸道感染的治疗的支持 2006 3 15 对于急性肺炎患者 PCT 对于急性肺炎 PCT升高支持细菌感染为病因的诊断 相反 在第2天检测出较低的CRP和PCT水平提示没有细菌感染 法国 84 成人下呼吸道感染欧洲指南Europeanguidelinesfo