丙泊酚在ICU中应用的研究进展

丙泊酚在ICU中应用的研究进展湖南省桃源县人民医院麻醉科（415700） 胡兴国 张云翔 丙泊酚(propofol), 其化学名为2,6-双异丙基苯酚, 是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完善, 术后恶心呕吐发生率低等优点。研究证实丙泊酚在产生广泛中枢抑制作用的同时, 还具有降低脑耗氧量、降低颅内压(ICP)和抗惊厥、抗炎症、抗氧化和支气管舒张特性。因此目前在ICU中丙泊酚已应用于创伤性脑损伤, 癫痫持续状态, 哮喘持续状态和脓毒症等危重疾病的处理中。但另一方面有一些病例报告在长时间、大剂量输注后发生丙泊酚输注综合征（propofol infusion syndrome，PRIS）。本文就有关丙泊酚在ICU中应用的研究进展作一简介。 丙泊酚的抗炎和抗氧化特性 一、丙泊酚的抗炎特性 前炎性细胞因子(proinflammatory cytokine) 属于促炎症细胞因子类, 主要包括肿瘤坏死因子(TNF - ) 、白介素- 1( IL - 1) 、IL - 6 、IL - 8 等, 主要介导免疫和炎性反应, 使机体对创伤、应激产生全身适应性反应, 由此触发的细胞因子级联反应可放大炎性反应, 并成为机体防御反应不可缺少的一部分。感染、手术创伤、应激等因素引起前炎性细胞因子产生和释放过多, 破坏了促炎症和抗炎症细胞因子的平衡, 可能导致全身性炎性反应综合征(SIRS) 、多器官功能不全综合症(MODS) 等严重并发症。 丙泊酚能减少前炎性细胞因子的产生和释放, 抑制中性粒细胞的功能。研究证实在大鼠内毒素血症模型中丙泊酚能明显减少TNF、IL-1 、IL-6、IL-8和IL-10的产生和释放。Takaono等以脂多糖刺激健康人外周血单核细胞，发现丙泊酚在不同浓度下对IL-6和IL-10均表现为抑制作用。Sayin和Baker等在鼠内毒素急性肺损伤模型中发现, 无论损伤前, 还是损伤同时或损伤后应用丙泊酚治疗, 均能改善其生存率, 同时支气管肺泡灌洗液增加的幅度、肺组织亚硝酸盐、TNF、髓过氧化物酶(MPO)活性和蛋白水平以及肺渗透指数和肺组织诱导性一氧化氮合酶 (iNOS)表达明显降低。与此相仿, Kwak等在兔内毒素急性肺损伤模型中也发现丙泊酚能降低肺损伤评分和支气管肺泡灌洗液中IL-8的水平。 中性粒细胞的免疫作用一方面体现在它是机体抵御感染的重要效应细胞，主要通过趋化、黏附、吞噬、细胞内杀伤等作用杀灭入侵的微生物，保护机体；另一方面，它可引起活性氧簇过量积聚，引发或加重多器官功能障碍。研究显示丙泊酚能明显抑制中性粒细胞的趋化作用、黏附和通过内皮细胞单层的迁移、吞噬作用和活性氧簇的产生，且呈剂量依赖性。多数研究证明丙泊酚不但能抑制自由基的生成，而且能清除自由基，表现抑制呼吸爆发（respiratory burst）的抗氧化特性。丙泊酚调节中性粒细胞表面的N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸苯丙氨酸（N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine，FMLP）受体而抑制细胞内Ca2+浓度增加，也可直接抑制电压依赖性Ca2+通道或内质网储备的Ca2+释放而发挥作用。因此，丙泊酚的中性粒细胞抑制作用可能与细胞内Ca2+浓度降低有关。Fourcade等发现丙泊酚乳化剂（脂质载体）和单独的丙泊酚均能抑制前炎性脂质介质溶血磷脂酸、血小板活化因子（PAF）和血栓素A2（TXA2）引起的血小板聚集，而这种作用可能与细胞内Ca2+的浓度改变无关。 在丙泊酚乳化剂中加入依地酸二钠(EDTA)或次亚硫酸钠, 以作为细菌和真菌生长的抑制剂。研究证实丙泊酚-EDTA乳化剂中的EDTA成分也可减轻炎症和脓毒症的前炎性反应。Herr等在外科ICU病人中随机对照比较了丙泊酚和丙泊酚-EDTA的安全性和效能，发现与丙泊酚比较，丙泊酚-EDTA对钙或镁稳态以及肾功能和镇静效应均无影响，但丙泊酚-EDTA的28天死亡率明显降低（2%比17.5%），推测这种作用可能与钙、锌或铁的螯合作用有关。研究发现在危重疾病动物模型中低钙、钙螯合或钙拮抗剂均具有重要器官保护作用。EDTA的保护作用可能与其调节钙内流有关。TNF-转换酶（TACE）是一个多区域、膜固定蛋白，它包括一个锌依赖蛋白酶区域，TACE能从它的膜结合前体释放可溶性形式，因此EDTA引起的锌螯合能降低TACE的活性和减少具有生物活性的TNF-释放。丙泊酚-EDTA中的EDTA成分也可通过铁螯合而产生有益作用，研究证实铁在氧化还原反应和细胞因子的释放中可能起着重要作用，铁在氧化还原敏感的核因子（NF）-B的激活过程中发挥信号作用。 丙泊酚除了减少前炎性细胞因子的产生和释放外，还可通过调节NO生成而产生有益作用。研究表明在脓毒症时，许多炎性介质，尤其是IL-1，TNF-，干扰素（INF）和PAF能单独或协同诱导iNOS的转录和翻译，同时原生型NOS（cNOS）的表达下调。丙泊酚对NO生成的影响是复杂的。在丙泊酚麻醉病人中，丙泊酚可能通过NO依赖（cNOS）和非依赖机制松弛血管平滑肌而使血管扩张。而在脓毒症病人中，丙泊酚则可通过抑制iNOS而减少NO的生成。在仓鼠盲肠结扎脓毒症模型中证实与脂质乳化剂和安慰剂比较，丙泊酚能降低iNOS活性、血浆硝酸盐和亚硝酸盐的浓度、硝酸酪氨酸免疫染色和减轻膈肌功能失常。Peng等研究显示丙泊酚能减少脂多糖刺激引起的内皮细胞NOS的表达。Chen等的研究也表明治疗浓度的丙泊酚能抑制脂多糖刺激巨噬细胞iNOS的表达而减少NO的生物合成。在脓毒症病人中iNOS特异性上调和丙泊酚对iNOS的选择性作用提示了在脓毒症病人中丙泊酚可能起到提升血压的作用。动物实验研究也证实了这一推论。 二、丙泊酚的抗氧化特性 丙泊酚包含有一个酚羟基（OH），因而丙泊酚可能通过清除自由基而具有抗氧化活性。Murphy等用电子旋转共振分光镜证实丙泊酚通过与自由基反应形成苯氧基而起到抗氧化剂的作用。另外Kaharman等的研究也证实丙泊酚能清除过氧亚硝酸盐。在大鼠，丙泊酚能抑制肝脏微粒体、线粒体和脑突触体氧化应激引起的脂质过氧化。在心脏缺血再灌注模型中，丙泊酚能以剂量依赖方式抑制脂质过氧化作用，同时心脏功能恢复较好。在施行择期周围血管手术病人和在离体心脏缺血再灌注损伤模型中发现丙泊酚能减少脂质过氧化物的形成。Sayin等的研究显示丙泊酚能明显减轻冠脉搭桥手术期间心肌的脂质过氧化作用。在猪内毒素血症模型中，与对照动物比较，丙泊酚能明显降低脂质过氧化标记物的水平。在鼠模型中，丙泊酚能明显增强在体红细胞和组织的抗氧化能力。在实验性脊髓损伤模型中，丙泊酚能减轻脊髓组织的脂质过氧化作用。此外也有研究证实丙泊酚能恢复因氧化损伤引起的星形细胞内抗坏血酸（还原性维生素C）水平的降低。 丙泊酚在哮喘和COPD病人中的应用 对于部分危重型哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）呼吸衰竭患者常需机械通气治疗。在接受机械通气治疗的支气管痉挛患者中常需镇静以减轻病人焦虑不安，使机械通气更加安全。研究证实丙泊酚是这类病人理想的镇静药，因为除了它具有抗炎和抗氧化特性外，丙泊酚还具有很强的支气管舒张作用。Pedersen等在离体豚鼠气管标本中发现丙泊酚具有直接的气管舒张效应，并能抑制碳酰胆碱、组织胺、前列腺素F2和钾引起的气管收缩作用。Ouedragogo等在鼠模型中发现在正常和低氧条件下丙泊酚均具有松弛收缩前（pro-contracted）气道的作用。Haskiba等证实丙泊酚能以剂量依赖性方式抑制碳酰胆碱、组织胺和内皮素-1诱发的豚鼠离体气管平滑肌收缩，用机械方法去除内皮或用化学物质抑制前列腺素类及NO的合成，均不影响丙泊酚舒张碳酰胆碱、组织胺诱发的气管平滑肌收缩。另外给予受体阻滞剂也不改变丙泊酚的舒张作用，因此丙泊酚对气管平滑肌的舒张作用不依赖于气管上皮组织和肾上腺素受体的激活。Hirota等研究证实丙泊酚可以使气管插管后犬的气管横截面积增加，同时还可以抑制组织胺引起的气管横截面积减少，但这种作用能被阿托品所阻断。 Lin等证实丙泊酚抑制碳酰胆碱诱发的气管平滑肌收缩作用可能与细胞内Ca2+浓度降低有关，它不仅抑制细胞内钙的释放，而且能抑制细胞外钙的内流，同时研究还发现丙泊酚呈剂量依赖性抑制肌醇三磷酸（IP3）的合成。此外也有研究证实丙泊酚舒张兔离体气管平滑肌的作用可能与促进ATP敏感性钾通道的开放有关。 临床上许多作者对丙泊酚的支气管舒张特性进行了卓有成效的研究。Gaspareetto等在COPD病人麻醉期间给予丙泊酚或intralipid（丙泊酚载体），发现丙泊酚组的峰值压力、气道阻力、内在PEEP和动态顺应性均明显降低。Pizov等比较丙泊酚和巴比妥类药物诱导气管插管后2min、5min肺内哮鸣音的发生率，结果发现不论是哮喘和非哮喘患者，丙泊酚组均没有出现哮鸣音，而用巴比妥类药物诱导组则有较高的肺内哮鸣音的发生率，而且丙泊酚诱导后气管内压力低于巴比妥类药物组。Eames等的研究也显示用丙泊酚诱导气管插管患者的呼吸阻力也明显低于用硫喷妥钠或依托咪酯者。其他研究也证实在需要机械通气的哮喘和COPD患者中使用丙泊酚者的气道阻力较低。 丙泊酚在严重脓毒症病人中的应用 多数严重脓毒症病人常需ICU加强治疗。在ICU的治疗过程中常需镇静以有助于机械通气和其他生命支持治疗。研究证实在脓毒症病人中丙泊酚可能具有特殊的优越性。丙泊酚除了能抑制前炎性细胞因子的产生和具有抗氧化作用外，还通过调节NO的生成而产生有益作用。业已证实NOS存在三种异构体，即原生型NOS（cNOS：NOS（神经元性）和NOS（内皮性）和诱生型NOS（iNOS或NOS）。最近又发现NOS线粒体异构体（MTNOS）。在生理状态下，由cNOS产生的NO在维持细胞正常功能、血管紧张性和正常血压方面具有调节作用，而在生理情况下一般iNOS并无活性。然而在脓毒症时，许多炎性介质，尤其是IL-1、TNF-、INF-和PAF等单独或协同诱导iNOS的转录和翻译， NO大量合成， 同时cNOS的表达下调，最终引起血管病理性扩张、对血管收缩剂反应性下降以及降低心肌收缩力等一系列病理改变。因此丙泊酚作为一种选择性iNOS抑制剂在脓毒症的处理中可能具有特殊价值。 丙泊酚在创伤性脑损伤病人中的应用 在防治创伤性脑损伤病人继发性脑损伤的治疗方案中镇静是重要的治疗措施之一。由于丙泊酚起效快，作用时间短，苏醒快，因而易于调节，有利于对病人进行定期的唤醒神经功能的评估，同时丙泊酚能有效地降低ICP、脑代谢率和脑血流，并保存满意的脑灌注，因此丙泊酚是创伤性脑损伤病人较为理想的镇静药。研究显示丙泊酚能降低ICP正常或升高病人的ICP，同时保存满意的脑灌注压或使脑灌注压有升高。在输注丙泊酚期间，大脑对二氧化碳（CO2）和自主调节的反应性保持正常，并能维持脑代谢的自主调节。Stephan等研究发现丙泊酚能使脑代谢率降低近40%，且呈剂量依赖性。研究还显示丙泊酚可以明显改善大鼠脑局部缺血后的神经功能缺失程度，降低脑梗死和脑水肿容积，并减少梗死边缘脑组织细胞的死亡。研究证实丙泊酚的神经保护作用可能与其降低脑代谢率，降低ICP以及兴奋氨基丁酸A(GABAA)受体，拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体，减少兴奋性氨基酸的释放，阻滞电压依赖性钙通道，清除自由基和抑制脂质过氧化以及减弱缺氧性损伤引起的ATP、钙和钠的改变等有关。 丙泊酚在难治性癫痫持续状态病人中的应用 难治性癫痫持续状态（refractory status epilepticus）是指对第一线和第二线治疗药物无效的癫痫持续状态。在癫痫持续状态病人中约有9%31%的发生难治性癫痫持续状态。临床上用于治疗难治性癫痫持续状态的药物包括咪达唑仑、丙泊酚、大剂量硫喷妥钠或苯巴比妥、托吡酯、静脉抗癫灵、硫加宾、氯胺酮、异氟醚和静脉利多卡因等，但临床研究证实静脉持续输注丙泊酚或咪达唑仑是目前治疗难治性癫痫持续状态的较好的方法。 研究证实难治性癫痫持续状态的发生可能与GABA能抑制性传递降低， NMDA兴奋性传递增强有关。实验发现在开始用GABAA激动剂能够控制的癫痫持续状态，在大约1小时后失去对该类药物的敏感性。虽然单纯的NMDA拮抗剂可能具有神经毒性作用，但当与GABAA激动剂联合应用时则显示出神经保护作用，因此丙泊酚可能是治疗难治性癫痫持续状态的理想药物。因为丙泊酚除了具有GABAA激动作用外，还能拮抗NMDA受体，调节慢Ca2+通道的Ca2+内流，因而对海人藻酸（kainic acid）引起的兴奋性毒性具有保护作用。研究证实丙泊酚的抗氧化作用明显强于咪达唑仑，且具有较强的抗惊厥作用。业已证实与咪达唑仑比较，丙泊酚更能快速有效地控制难治性癫痫持续状态。 丙泊酚输注综合征 一、PRIS的定义和诊断标准 临床上一些病例报告在长时间、大剂量输注丙泊酚后可引起代谢性酸中毒、高脂血症、横纹肌溶解、肾功能衰竭、难治性心力衰竭等严重并发症，甚至死亡，即丙泊酚输注综合征（PRIS）。PRIS多见于小儿，也可发生于成人，但是非常罕见。PRIS的发病率尚未明确，有报道38例使用了1%丙泊酚持续输注的患者中有2例发生PRIS（5%），29例接受2%丙泊酚持续输注的患者中有5例发生PRIS（17%）。PRIS的典型症状和体征包括乳酸酸中毒，心律失常，低血压，肾、心脏和循环功能衰竭，少尿，横纹肌溶解，血肌酸激酶升高，高钾血症，脂质血症、肝肿大和尿呈绿色或红色。最近研究已经确定了特异性心电图图形（在胸导联V1V3向下倾斜的ST段抬高）与丙泊酚输注速率两者之间的相关性。 PRIS的诊断除了长时间大剂量输注丙泊酚的先决条件外，还包括下列条件：（1）突发的或相对而言较为突然发生的显著的心动过缓，对阿托品、肾上腺素等药物治疗无效，且迅速进展为心脏停博；（2）高脂血症；（3）临床上可见有肝脏肿大，或者尸检发现肝脏脂肪浸润；（4）代谢性酸中毒，且动脉血中至少有一次碱剩余（BE）绝对值10；（5）存在累及肌肉的证据，如横纹肌溶解或肌红蛋白尿。其阳性诊断标准为（1）加（2）、（3）、（4）或（5）中任一条。 二、发生PRIS的危险因素 目前认为发生PRIS的危险因素有呼吸道感染，严重颅脑损伤，大剂量（5mg/kgh-1）、长时间（48h）应用丙泊酚，血儿茶酚胺和糖皮质激素水平升高以及能量供应不足等。对个体而言，可能因某些先天性或获得性的代谢功能差异，导致丙泊酚异常代谢产物的产生或正常代谢产物的异常堆积而引起临床上的一些症状。此外其发生也可能与遗传性脂肪酸代谢损害-中链酰基辅酶A脱氢酶缺陷（MCADD）有关。 三、PRIS的病理生理 1、呼吸链 在离体大鼠肝线粒体和豚鼠心脏实验中发现丙泊酚能导致呼吸链脱耦联。Descahauer的研究显示PRIS类似于线粒体细胞病（cytopathias）或获得性肉毒碱缺陷（acquired carnitine deficiency）。PRIS时这些缺陷首先发生于高能耗的细胞如心脏和肌肉细胞。一例18个月大的PRIS患儿的肌肉活检显示可能存在线粒体呼吸链酶活性的缺陷。另一例2岁头部外伤的患儿，血液检查发现有肌肉损伤及脂肪酸氧化功能受损的迹象，进入线粒体的长链酰基肉毒碱酯类减少以及呼吸链中复合物缺乏。 2、脂肪代谢 研究显示游离脂肪酸可作为一种致心律失常前（pro-arrhythmogenic）危险因素而起作用。Cray在一例应用丙泊酚镇静的小儿发现血液丙二酰肉毒碱和C5酰基肉毒碱升高，表明丙泊酚能抑制-氧化而导致血浆游离脂肪酸升高。在另一例小儿血浆酰基肉毒碱中间体乙酰基丁酰肉毒碱和羟基丁酰肉毒碱水平急性升高。 脂血症也可能阻碍丙泊酚弥散到它的作用部位。在某些PRIS病人中发现血浆丙泊酚的浓度明显升高，而其代谢产物的浓度却在正常范围内。 碳水化合物供应不足是发生PRIS的危险因素之一。如果没有充足的碳水化合物供应，使得机体动用脂肪作为能量来源，而导致游离脂肪酸积聚。由于小儿的糖原储备较少和对脂肪代谢的依赖性大，因此更易发生PRIS。有研究假设提出给予足够的碳水化合物可以避免PRIS的发生。Wolf等的研究表明如抑制脂肪代谢需要每分钟68mg/kg的碳水化合物的供应。 除了碳水化合物供应不足外，脂肪摄取过多也能使血浆脂肪酸明显升高。1%丙泊酚4mg/kgh-1能提供23g/kgd的脂类供应。一例10岁男孩应用丙泊酚控制难治性癫痫状态时在使用生酮饮食后发生了PRIS。 3、触发因素与丙泊酚的相互影响 在动物模型中发现由于儿茶酚胺能增加丙泊酚的清除率而使丙泊酚的血浆浓度降低。SIRS时的高动力循环也能增加丙泊酚的清除率，因此可能导致镇静不足和增加丙泊酚的输注速度。与PRIS发生相关的哮喘、创伤、脓毒症等疾病发生后，血浆儿茶酚胺的水平升高，也能导致应激性心肌病（stress cardiomyopathy）。研究证实颅脑损伤也可能引起内源性儿茶酚胺水平升高。 伴发的疾病也可能加重PRIS。危重病性肌病和多发性神经病可能加重神经肌肉病理学改变而促使PRIS的发生。脓毒症和SIRS时发生的脓毒症性心肌病，可能促使PRIS时心力衰竭的发生。 4、丙泊酚心血管副作用的促进作用 众所周知丙泊酚的心血管副作用包括在快速注射后发生低血压、心动过缓、负性肌力作用和心博停止。在分子水平丙泊酚能抑制心肌-肾上腺素能受体的结合和钙通道蛋白的功能。丙泊酚能抑制交感神经和压力感受器反射的活性。这些副作用可能促进PRIS时心力衰竭的发生。 四、PRIS的防治 研究证实发生PRIS的危险因素与丙泊酚的输注速度及其持续时间有关，因此有人提出长时间大剂量丙泊酚输注（46mg/kgh-1，时间4872h）必须在非常谨慎的情况下进行，尤其是呼吸道感染、严重颅脑损伤等病人。如果这种大剂量的输注需要维持3天以上，应改用其他镇静药物。由于研究报告在接受丙泊酚输注的小儿，死亡率明显升高，英国药物安全委员会（CSM）和美国食品药品管理局（FDA）均认为“必须禁止在16岁以下的小儿采用持续输注丙泊酚的方法”。 在接受丙泊酚输注的病人中有发生类PRIS症状的病例报告，这些病人可表现为PRIS的典型症状如乳酸酸中毒、横纹肌溶解等，但无心血管系统方面的表现。报告者认为这种类PRIS症状可能是PRIS的发生先兆。临床上在使用丙泊酚的过程中如发生类PRIS症状，应立即停止丙泊酚的输注，并密切关注病情的变化。 有关PRIS的治疗是非特异性的。临床上一旦发生PRIS唯一有效的治疗是立即停止输注丙泊酚，同时给予各种支持疗法、血液透析和体外膜氧合（ECMO）。包括维持血流动力学的稳定，给予充足的碳水化合物，推荐每分钟68mg/kg。血液透析和ECMO是PRIS最有效地治疗手段。早期应用血液透析和ECMO能有效地降低其死亡率，若不进行血液透析和ECMO，PRIS的死亡率几乎是100%。 综上所述，在ICU危重病人的处理过程中，一方面丙泊酚是一个非常有前途、安全有效的镇静药物，另一方面也必须强调其使用的安全性。在取得理想药效的同时，最大限度的降低其的不良反应。pipe into the box, lateral lock, installed at the inner side protection. (9) dark distribution pipe should be laid along the lines of recent, and should reduce bending, buried within the walls of the pipe from the surface-distance should not be less than 15mm. (10) under normal circumstances, it tube bending radius shall meet the following requirements: 1) specify timing, there is generally no less than 6 times the pipe diameter, such as when only one bend, not less than