组织学类型对NSCLC治疗决策影响

,组织学类型与晚期NSCLC化疗的决策,肺癌的全球影响,2007年大约150万新发患者所有新诊断肿瘤的12%每年100万肺癌患者死亡非吸烟患者肿瘤相关死亡的25%,JohnNiederhuber2009Aug1st,相对发生率,（NSCLC非鳞癌55%vs.鳞癌30）,Trump：（1）支气管表面上皮的基底细胞-鳞癌、腺癌、腺鳞癌（2）支气管表面的神经内分泌细胞神经内分泌癌（3）肺泡型上皮和细支气管Clara细胞细支气管肺泡癌,肺癌的组织发生,Yesner:肺癌均起源于上皮基底层小细胞，癌变后向不同方向分化,1上皮性肿瘤1.3恶性1.3.1鳞状细胞癌变异型:乳头状/透明细胞/小细胞/基底样1.3.2小细胞癌变异型:复合性小细胞癌,肺癌的WHO组织学分类（2004）,1.3.3腺癌1.3.3.1腺泡状1.3.3.2乳头状1.3.3.3细支气管肺泡癌非粘液/粘液/混合型1.3.3.4伴有粘液的实性腺癌1.3.3.5混合亚型腺癌1.3.3.6变异型:胎儿/胶样/粘液性囊腺癌/印戒细胞/透明细胞,肺癌的WHO组织学分类（2004）,7,腺泡状腺癌,8,乳头状腺癌,9,细支气管肺泡癌，无黏液,外周多见、可表现为GGO进展相对缓慢比同分期其他NSCLC预后好,10,细支气管肺泡癌，无黏液,11,细支气管肺泡癌，含黏液,外周多见、也可表现为GGO进展速度不均一比非粘液型预后明显差,1.3.4大细胞癌变异型:神经内分泌/类基底细胞/混合型/淋巴上皮样/透明细胞/横纹肌样1.3.5腺鳞癌1.3.6多形性/肉瘤样或肉瘤成分的癌变异型:梭形细胞/巨细胞/多形性/肉瘤样等1.3.7类癌变异型:典型/非典型1.3.8唾液腺型癌1.3.9无法分类的癌(“NOS”),肺癌的WHO组织学分类（2004）,组织学临床意义的既往认识,局限于诊断领域不被临床认可具有明确的治疗指导意义（低分化癌或NOS越来越多）,分层因素:1)ECOGPS0/1vs.22)IIIb期或IV期3)既往6个月中体重减轻Ad，LC）作者结论：,组织学分型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）,个人看法：2007之前的文献没有能够证明组织学分型对化疗决策的重要性,提高治疗安全性预测价值提示预后,组织学的预后与预测功能（2007年后）,组织学与治疗安全性,随机,贝伐单抗:15mg/kg卡铂:AUC6泰素:200mg/m2,卡铂:AUC6泰素:200mg/m2,化疗+贝伐单抗：ECOG4599,SandlerAetal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.,非鳞癌IIIb期或IV期无明显咯血无脑转移,（随机的II/III期研究，878名患者，不包括鳞癌）,ECOG4599结果,SandlerAetal.NEnglJMed.2006;355:2542-2550.,一线伴恶性胸水的IIIB期或IV期任何病理类型,随机分组,卡铂AUC=5，第1天静脉注射紫杉醇175mg/m2第1天静脉注射索拉非尼400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天,卡铂AUC=5，第1天静脉注射紫杉醇175mg/m2第1天静脉注射安慰剂400mg口服每日2次，第2天至第19天每周期=21天,最多6周期,索拉非尼400mg口服，每日两次，第1至第21天,安慰剂2片口服，每日两次，第1至第21天,ESCAPE研究:索拉非尼一线应用,化疗阶段,维持阶段,ESCAPE研究:索拉非尼一线应用,2008-2-18宣布提早终止中期分析没有生存获益(10.7mvs.10.6m)，主要是因为鳞癌患者治疗相关死亡增加(HR1.85),ScagliottiGV,etal.JClinOncol.28:1835-1842,2010,鳞癌,非鳞癌,特定治疗的预测因子,RNA22:1589-1597.,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,JMEI：研究设计,力比泰对照多西他赛的随机III期研究既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者分层因素ECOGPS0/1vs2III期vsIV期既往化疗最佳疗效自最后化疗的时间既往铂类方案既往紫杉类方案高半胱氨酸水平研究中心,Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.,JMEI：主要终点总生存期,*优效性和10%的非劣效性检验均无统计学显著性差异,Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.,JMEI：组织学对疗效的影响,PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.2007;5:363-364.,Treatment-by-histologyinteractionwasstatisticallysignificant(p1600例晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,随机、III期、非劣效性设计试验IIIB/IV期NSCLC一线治疗每3周方案，最多6个周期随机因素ECOGPS分期脑转移史性别病理学类型组织学Vs.细胞学,JMDB研究设计,ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51,力比泰/顺铂vs健择/顺铂一线治疗NSCLC在非鳞癌中的OS,p=0.005*,*优势性p值.,ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51,Cis/Pemvs.Cis/GeminFirst-LineNSCLC:ImpactofBaselineCharacteristicsonOverallSurvival,Scagliottietal.JClinOncol2008(InPress).,OverallSurvivalHazardRatiowith95%CI,HazardRatio,1.08,1.23,0.67,0.84,0.95,0.89,0.99,0.92,0.95,0.91,1.00,0.93,1.34,0.88,0.93,0.98,0.84,0.88,0.97,0.94,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,2.2,FavorsCis/Pem,FavorsCis/Gem,III期对照研究:针对生活质量(HRQoL)与毒性力比泰/卡铂vs吉西他滨/卡铂,JCO2009;27:3217-3224,III期对照研究:生活质量(HRQoL)与毒性力比泰/卡铂vs吉西他滨/卡铂,两组HRQoL无显著性差异但在3/4度毒性存在差异白细胞减少:23vs46%(p0.001)血小板减少:24vs56%(p0.001)红细胞输注:29vs43%(p=0.003)血小板输注:3vs9%(p=0.007),JCO2009;27:3217-3224,JMEN研究：力比泰单药维持对照BSC治疗晚期NSCLC的III期临床研究前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,TudorCiuleanuetal.,Lancet2009Sep20.,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,JMEN研究设计,多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究,B/期NSCLC患者ECOGPS0-1既往接受4周期含铂诱导化疗未进展,2:1比例随机化,力比泰500mg/m2(d1,q21d)+BSC*N=441,安慰剂(d1,q21d)+BSCN=222,*BSC:所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松,ASCO2009Belanietal.,Abstract#CRA8000,首要研究终点：PFS,不同组织学类型的PFS力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著,非鳞癌,鳞癌,Time(months),Time(months),Progression-freeProbability,HR=0.47(95%CI:0.37-0.6)P0.00001,HR=1.03(95%CI:0.77-1.5)P=0.896,非鳞癌患者力比泰维持治疗组PFS延长144,不同组织学类型的OS,Non-squamous(n=481),Squamous(n=182),HR=0.70(95%CI:0.56-0.88),P=0.002,HR=1.07(95%CI:0.490.73),P=0.678,SurvivalProbability,Time(months),Time(months),力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著,非鳞癌患者力比泰维持治疗组OS延长5.2个月,力比泰维持治疗可显著延长生存期,ASCO2009Belanietal.,Abstract#CRA8000,研究结果,ASCO2009Belanietal.,Abstract#CRA8000,P0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue,毒性反应,力比泰疗效与组织学类型的相关性,Pemetrexedismoreeffectiveinpatientswithnonsquamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC)histology:Ananalysisofthreelarge,randomized,phaseIIItrialsGiorgioScagliottietal.,WCLC2009Scagliottietal.,Abstract#B2.6,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,目的：对力比泰一线、二线及维持治疗晚期NSCLC的三项大型、III期、随机研究中各组织学类型患者的OS进行回顾分析材料：力比泰/顺铂vs.健择/顺铂：一线治疗(n=1725)力比泰vs.多西他赛：二线治疗(n=571)力比泰+最佳支持治疗vs.安慰剂+最佳支持治疗：维持治疗(n=663)方法：采用Cox模型评估不同组织学类型OS的交互检验,力比泰疗效与组织学类型的相关性,WCLC2009Scagliottietal.,Abstract#B2.6,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,结果（1）：不同组织类型学的疗效,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCTHI:Treatment-by-HistologyInteractions,结果（2）：不同组织学类型与疗效的交互检验,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,不同组织学类型与治疗的交互检验显示三项研究的OS均具有显著统计学差异，提示非鳞癌患者接受力比泰治疗后的生存期优于其他类型的患者JMDB:p=0.001JMEI:p=0.002JMEN:p=0.033组织学类型的影响是由统计学错误引起的可能性0.001*0.002*0.003=0.000000066或1500万分之一,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,结果（3）：安全性,力比泰在不同组织学类型的肺癌患者中，没有出现安全性方面的差异,WCLC2009Scagliottietal.,Abstract#B2.6,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,作者结论,这项研究明确显示化疗对不同组织学类型肿瘤的疗效存在显著差异非鳞癌组织学类型是力比泰疗效良好的预测因素力比泰对非鳞癌患者的优势贯穿于各个研究和各线治疗,并且是一致、可重复的晚期NSCLC患者应用力比泰治疗耐受性良好力比泰为晚期非鳞癌NSCLC患者各线治疗中的优先选择,WCLC2009Scagliottietal.,Abstract#B2.6,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,预后因素,组织学类型、治疗与最佳疗效：JMDB,0,非鳞癌鳞癌,ScagliottiGVetal,JClinOncol26:3543-3551.2009,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,PercentSurviving,50,100,OverallSurvival(months),力比泰组,0,非鳞癌:Median=9.2,鳞癌:Median=6.2,p=0.001,PetersonP,etal.EurJCancerSuppl.2007;5:363-364.,组织学类型、治疗与最佳疗效：JMEI,注：力比泰目前在中国批准的适应症为MPM,提高治疗安全性预测价值提示预后,组织学的预后与预测功能（2007年后）,?,组织学最早的基因组学？,2010：需要了解的组织学,吉非替尼：生物标志物与疗效,(IPASS),(INTEREST),对检测方法敏感度有较高要求,遗传异质性,肿瘤组织标本特点对EGFR突变检测影响,方法敏感度直接测序法