第27,28章调血脂药与抗动脉粥样硬化药;抗心绞痛药

,第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药Lipid-modulatingandAntiatheroscleroticDrugs,动脉粥样硬化,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）由于动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，动脉管壁增厚变硬、失去弹性和官腔狭窄。,是心脑血管疾病的主要病理学基础，防治动脉粥样硬化是防治心脑血管病的重要措施。,高血脂、高血压、吸烟、高血糖等,内皮损伤,Pt聚集、血栓形成,血浆成分改变,单核细胞、淋巴细胞激活,平滑肌细胞移行增生,淋巴循环,泡沫细胞,脂蛋白变性,HDL异常,纤维肌性内膜增生,粥样硬化灶,动脉狭窄、阻塞、痉挛,冠心病、脑梗死,【AS的发病机制】,AS病因遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。高脂血症（血脂紊乱）：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。用于防治动脉粥样硬化的药物主要有调血脂药和抗动脉粥样硬化药,防治动脉粥样硬化的药物,调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸黏多糖和多糖类,第一节调血脂药,降低TC和LDL的药物：他汀类、胆汁酸结合树脂,降低TG和VLDL的药物：贝特类、烟酸,降低LP(a)的药物,甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸(freefattyacid,FAA),特点：不溶于水,血脂、载脂蛋白和脂蛋白,载脂蛋白（apolipoprotein,Apo)：A,B,C,D,E,+,脂蛋白,（溶于血浆运输和代谢）,按脂蛋白密度高低,血浆脂质代谢紊乱,或高密度脂蛋白（HDL）浓度正常都称为血浆脂质代谢紊乱,极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）,浓度正常浓度,高脂蛋白血症的分型,一、主要降低TC和LDL的药物,他汀类胆汁酸结合树脂,一、他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）,常用药物有：洛伐他汀（lovastatin）；辛伐他汀（simvastatin）；普伐他汀（pravastatin）；氟伐他汀（fluvastatin）；阿伐他汀（atorvastatin）人工合成,【药理作用】,1调血脂作用及作用机制他汀类有明显的调血脂作用对LDLC的降低作用最强，TC次之降TG作用很弱调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显疗效，46周达高峰HDLC略有升高。,他汀类抑制HMGCoA还原酶的活性,HMGCoA,HMGCoA还原酶,MVA,Ch合成,statins,（）,血浆Ch,细胞表面LDL受体数量和活性,血浆LDL和TC,升高HDL,羟甲基戊二酸单酰辅酶A,甲羟戊酸,调血脂机制,2非调血脂作用改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小,主要用于杂合子家族性和非家族性a、b和型高脂蛋白血症也用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高Ch血症,【临床应用】,还可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件缓解器官移植后的排异反应治疗骨质疏松症,【不良反应及注意事项】,不良反应较少而轻大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时性反应偶见有无症状性转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停药后即恢复正常偶有横纹肌溶解症，与烟酸类、红霉素、环孢素合用可加重不良反应，应引起重视,【药物相互作用】与胆汁酸结合树脂类合用，可增强降低血清TC及LDL-C的效应，与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应；与环孢素或大环内酯类抗生素等合用，能增加肌病的危险性。与香豆素类抗凝药同时应用，使凝血酶原时间延长。,(二)胆汁酸结合树脂,考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）考来替泊（降胆宁，colestipol）【药理作用】此类药物进入肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使血浆TC和LDL-C水平降低调血脂作用呈明显的剂量依赖关系，对LDL-C的降低作用最强，TC次之，降TG作用很弱,降低TC和LDL的药物,【临床应用】,适用于a及b及家族性杂合子高脂蛋白血症对纯合子家族性高Ch血症无效对b型高脂蛋白血症者，应与降TG和VLDL的药物配合应用。,不良反应,少数人用后可能有便秘、腹胀、食欲减退等，一般在两周后可消失偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血症等可干扰脂溶性维生素吸收,二、主要降低TG及VLDL的药物,贝特类烟酸,(一)贝特类目前常用的贝特类：吉非贝齐（gemfibrazil）苯扎贝特（benzafibrate）非诺贝特（fenofibrate）【药理作用】贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC；能升高HDLC。但是各种贝特类的作用强度不同，吉非贝齐、非诺贝特和苯扎贝特较强非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应,降低TG和VLDL的药物,【贝特类调血脂作用机制】*抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL*增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢*增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆固醇转运*促进LDL颗粒的清除。,【临床应用】,用于原发性高TG血症对Ill型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症,(二)烟酸(nicotinicacid),【药理作用】烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG，预防动脉粥样硬化烟酸降低血浆TG和VLDL降低LDL作用慢而弱，用药57日生效，35周达Emax；与胆汁酸结合树脂合用，作用增强升高血浆HDL最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物,降低TG和VLDL的药物,【临床应用及不良反应】,广谱调血脂药，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低VLDL。对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。,三、降低Lp（a）的药物,脂蛋白（a）(Lp（a）)是血浆中一种特殊的脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同性流行病学调查证明，血浆LP（a）升高是动脉粥样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的危险因素降低血浆LP（a）水平，已经成为防治AS研究的热点,降低TG和VLDL的药物,第二节抗氧化剂,氧自由基（oxygenfreeradical）在动脉粥样硬化的发生和发展中发挥重要作用已经证明Ox-LDL影响动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程LP（a）和VLDL也可被氧化而加速动脉粥样硬化；具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致动脉粥样硬化因素。因此，防止氧自由基氧化修饰脂蛋白，已成为阻止动脉粥样硬化发生和发展的重要措施,普罗布考（丙丁酚，Probucol）【药理作用】,为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强(为vitE的5-6倍)能抑制HMGCOA还原酶，使Ch合成减少能增加LDL的清除，降低血浆LDLC水平，对VLDL、TG影响较少提高HDL数量和活性，增加HDL的转运效率，使Ch逆转运清除加快。,【作用机制】普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调血脂作用的综合结果。,1抗氧化作用2调血脂作用：降低血浆TC和LDL-C3对动脉粥样硬化病变的影响【临床应用】用于各型高Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。,抑制OXLDL的生成及其引起的一系列病变过程,可降低冠心病发病率可使动脉粥样硬化病变停止发展或消退可缓解心绞痛,改善缺血性心电图,第三节多烯脂肪酸类,多烯脂肪酸类（Polyenoicfattyacids）又称多不饱和脂肪酸类(PUFAs）,EPA,DHA,一、n3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolcacid,DHA）1调血脂作用降低TG及VLDLTG的作用较强升高HDLC，明显升高HDL2apoAapoA比值明显加大DHA能降低TC和LDLC，而EPA作用弱,2非调血脂作用抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作用抑制VSMCS的增殖和迁移增加红细胞的可塑性，改善微循环对动脉粥样硬化早期的多种炎性反应细胞因子的表达呈明显的抑制作用,【临床应用】,适用于高TG性高脂血症。对心肌梗死患者的预后有明显改善亦可用于糖尿病并发高脂血症,二、n-6型多烯脂肪酸主要来源于植物油，有亚油酸（linoleicacid,LA)和-亚麻酸（-linolenicacid,-LNA）。常用月见草油（eveningprimroseoil）和亚油酸（linoleicacid）。用于防治冠心病及心肌梗死等，但作用较弱。,第四节黏多糖和多糖类,临床应用,低分子量肝素和天然类肝素缺血性心脑血管疾病,典型代表为肝素，肝素具有多方面抗动脉粥样硬化效应：（1）降低TC，LDL，TG，VLDL；升高HDL（2）保护动脉内皮细胞（3）抑制白细胞向血管内皮细胞黏附、抑制炎症反应（4）阻滞VSMCs的增殖迁移（5）促微血管生成（6）抗血栓形成,第二十八章抗心绞痛药,DrugsUsedforAnginaPectoris,心绞痛anginalpectoris,概念：是一种冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、短暂的缺血与缺氧综合征。,临床表现：表现为胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。发作一般持续数分钟，很少超过1015min，休息或用药物治疗后常可缓解。,临床分型,劳累性心绞痛：稳定型、初发型、恶化型自发性心绞痛：卧位型、变异型、中间综合征和梗死后心绞痛混合性心绞痛：为劳累性和自发性心绞痛混合出现,病因及病理机制,冠脉痉挛,冠脉粥样硬化或血栓,冠脉狭窄,心肌缺血缺氧,心肌耗氧量增加,心室肌张力增加,心肌收缩力增加,心率,无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、k+等聚积，刺激神经末梢,心绞痛,室内压,室内容积,心肌供氧与需氧的关系,冠脉血流,心肌收缩力,心率,心室壁张力,Arrhythmias,心肌缺血,心绞痛,LVDysfunction,灌注压,血流量,侧支循环,抗心绞痛药物硝酸酯类及亚硝酸酯类：硝酸甘油硝酸异山梨酯硝酸戊四醇酯单硝酸异戊酯受体阻断药：普萘洛尔等钙通道阻断药：硝苯地平等其它,硝酸异山梨酯IsosorbideDinitrate硝酸戊四醇酯PentaerithritylTetranitrate单硝酸异戊酯sorbidenitrate均为高脂溶性硝酸多元酯,-O-NO2发挥疗效的关键部分。,一、硝酸酯类,硝酸甘油，Nitroglycerin,硝酸甘油硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物。【体内过程】首关效应显著,口服生物利用度仅为8;,1.舌下含服：口腔黏膜吸收生物利用度80%(口服8%),且可避免“首过效应”；,2.经皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。,1)扩张静脉(容量血管),降低前负荷：心室容积,心肌壁张力前负荷心肌耗氧量,1.降低心肌耗氧量：舒张全身静脉和动脉；,2)舒张动脉(阻力血管)，降低后负荷：外周阻力心脏作功后负荷心肌耗氧量,3)低血压时:反射性心率,心肌收缩力耗氧量治疗量时-总耗氧量,硝酸甘油Nitroglycerin,2扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注,促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区,3降低左室充盈压，增加心内膜供血回心血量左室舒张末压力，左室肌壁张力心内膜血管阻力心外膜流向心内膜缺血区,4保护缺血的心肌细胞，减轻缺血损伤,硝酸甘油释放NO，促进内源性PGI2，降钙素基因相关肽等物质的生成和释放，保护心肌，减轻心肌缺血损伤，缩小心梗范围，改善左室重构，还能增强心肌电稳定性，减少心肌缺血并发症。,进入细胞释出NO2-加H+还原NO与巯基反应硝基硫醇类(S-nitrosothiols)中间产物鸟苷酸环化酶cGMP生成细胞内游离钙浓度,依赖cGMP的蛋白激酶抑制收缩蛋白血管扩张。,硝酸甘油Nitroglycerin,【作用机制】,NO供体药物(NitricOxideDonors),硝酸甘油Nitroglycerin,【临床应用】各型心绞痛：稳定型（首选）,发作频繁，静滴；急性心肌梗塞：早期应用CHF：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）,2.高铁血红蛋白血症：,NO2-血红蛋白氧化高铁血红蛋白携氧能力下降表现为呕吐和发绀；2)静注亚甲蓝(美蓝)解救高铁血红蛋白还原为血红蛋白；,1）连续服用23周后即可出现；2）本类药物存在交叉耐受性；3）耐受性机制：硝酸酯类在细胞内生成NO过程中巯基(SH基)氧化SH基消耗,含量减少4）间歇给药法:停药12周,使耐受性消退；长效类制剂：68小时/日无药作用间隙,硝酸甘油Nitroglycerin,3.耐受性：,普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)阿替洛尔（atenolol）、拉贝洛尔（labetalol）,第三节受体阻断药,受体阻断药可使心绞痛病人心绞痛发作次数减少、改善缺血性心电图、增加患者运动耐量、减少心肌耗氧量、改善缺血区代谢，缩小心肌梗死范围,【药理作用】,【临床应用】1.对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛;2.变异性心绞痛不宜应用：-受体阻断受体相对占优势易致冠状动脉收缩；3.对心肌梗塞亦有效:但心肌收缩力,慎用。4.-受体阻断药和硝酸酯类合用：选作用时间相近的药物优点：减慢心率缺点：心室容积增大,-受体阻断药propranolol,硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因两药均可降低心肌耗氧量；普萘洛尔可纠正硝酸甘油反射性引起的心率加快；硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室容积增大；,【不良反应及禁忌】1.心力衰竭：负性肌力,心室壁张力；2.支气管扩张症；3.变异性心绞痛；4.久用骤停：反跳现象；5.慎或禁与维拉帕米合用：-负性频率,负性肌力。,-受体阻断药propranolol,第3节钙拮抗药,常用于