慢性丙肝的RGT个体化治疗策略ppt课件

慢性丙肝的RGT个体化治疗策略,施光峰教授,丙肝治疗的发展历程,2008,SVR(%),13,61,0,10,20,30,40,50,60,70,干扰素48周1998年1,派罗欣+利巴韦林2002年7,8,派罗欣+利巴韦林2006年9,80,73,1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998:1426-1432.3.LindsayKetal.,Hepatology.2001:395-403.4.徐道振,等.中华传染病杂志.2004;22:221.5.MannsMP,etal.Lancet.2001:958-965.6.Beraketal,EASL2007,1stposter.7.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.8.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.9.DiagoM,etal.41stEASL2006;Abstract567,派罗欣单药每周一次2004年4,42,志存高远，飞跃巅峰,目前标准疗程是根据基因型分为48或24周,HCV基因型,HCV-基因1型定量HCVRNA检测,HCV-2,3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林800mg/天治疗24周,聚乙二醇干扰素+利巴韦林10001200mg/天,第12周定量HCVRNA检测,下降2log,停药或对治疗重新评估,下降2log或HCVRNA(),治疗48周,新的治疗观念治疗中的应答预测工具,基因型是最重要的预测指标多种基线因素亦是取得病毒学应答的预测指标治疗过程中，0、4、12、24、48周时HCVRNA水平的动态变化是临床极有价值的预测工具，有助于更合理的进行个体化治疗,基因型是治疗应答最重要的基线预测因子,1.LeeS,etal.JHepatol2002;37:5002.Rochedataonfile,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,基因型(1型vs非1型),治疗前病毒载量,年龄,ALT值,组织学,种族,体重,800vs1000或1200mg利巴韦林,美国人vs非美国人,性别,WaldChi-square,接受派罗欣治疗的病人,EVR是获得SVR的最重要预测因子,86%(n=390),65%(n=253),SVR,14%(n=63),3%(n=2),所有病人(n=453),NPV=97%,EVR,是,否,EVR=HCVRNA低于检测限或下降2log10NPV=阴性预测值,FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975,派罗欣180g/周+利巴韦林10001200mg/天,0,2,0,4,0,6,0,8,0,1,0,0,SVR(%),87%,52%,n=120,n=82,RVR是一个有价值的预测因素,FerenciP,etal.JHepatol2005:43:425,RVR=4周时HCVRNA50IU/mL,派罗欣180g/周+利巴韦林10001200mg/天;所有基因型患者,4周：HCVRNA50IU/mL,4周：HCVRNA下降2log,10,30,50,70,90,丙肝未来的治疗方向,更合理的剂量,更合适的疗程,治疗中应答指导个体化的用药方案（RGT策略）,在临床试验和日常实践中，派罗欣联合利巴韦林获得了极好的SVR,治疗中病毒学应答的重新定义,*RVR=rapidvirologicalresponse*EVR=earlyvirologicalresponse,治疗中病毒学应答的重新定义,*RVR=rapidvirologicalresponse*EVR=earlyvirologicalresponse,不同的病毒学反应模式,HCVRNA下降值(IU/mL),EOTR,SVR,72,4,48,治疗时间（周）,0,12,HCVRNA阴性(2log10,24,RVR=快速病毒学应答；cEVR=完全早期病毒学应答；pEVR=部分早期病毒学应答,病毒载量的下降速度与SVR有关,固定疗程,检测限10IU/mL,logHCVRNA,时间,复发,SVR,0,1,2,3,4,5,6,7,检测限50IU/mL,HCVRNA阴性,HCVRNA阴性,基因1型患者12周HCVRNA转阴(RVR和cEVR)都可以达到很高的SVR率,DatafromStudies801and942.Rochedataonfile,派罗欣180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天，治疗48周,若获得RVR，48周的疗效将令人满意(SVR最高可达91),Study,Ribavirindose,1000/1200mg/day,800mg/day,6001000mg/day,SVR(%),29/35,50/55,29/40,43/51,23/35,40/46,18/23,1,2,2,3,4,5,78,Mean=80%,100,80,60,40,20,0,6,87,66,84,73,91,83,RVR=HCVRNA50IU/mLatweek4,n=,PEGASYS180g/wkplusribavirinfor48weeks,MarcellinP,etal.42ndEASL2007;Abstract613,1.FriedM,etal.NEnglJMed2002;347:975andFerenciP,etal.JHepatol2005;43:4252.HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:3463.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10864.Snchez-TapiasJM,etal.Gastroenterology2006;131:4515.BronowickiJP,etal.Gastroenterology2006;131:10406.SakaiT,etal.41stEASL2006;Abstract605,若取得cEVR，48周疗效SVR最高可达77,65,67,58,77,52,73,76,Mean=67%,SVR(%),100,80,60,40,20,0,n=,77/118,79/118,60/103,61/79,30/58,65/88,38/50,*CompleteEVR=detectableHCVRNAatweek4butHCVRNA50IU/mLatweek12*Includessmallnumber(2log10，但HCVRNA水平50IU/mL,Snchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196,基因1型患者取得pEVR者延长疗程能提高SVR率,*90%and88%ofpatientsin48and72-weekgroupsinfectedwithgenotype1,respectivelyIncludessmallnumber(10%)ofG4patients,48weeks,Snchez-TapiasJM,etal.APASL2007;Abstract0-196,基因1型患者取得pEVR者延长疗程能降低复发率,在基因1型病人中探索增加剂量的治疗方案,增加药物剂量,增加利巴韦林的剂量,增加派罗欣的剂量,派罗欣270g/周治疗48周,派罗欣360g/周诱导治疗12周，随后派罗欣180g/周治疗，共计48周,Randomization2:1:1:2(n=950),StudyWeek,REPEAT研究设计,*RBVdose:1000/1200mg/day,聚乙二醇-2b联合治疗无应答的丙肝患者使用派罗欣联合利巴韦林再治疗的研究,增加剂量在聚乙二醇干扰素-2b(12KD)治疗无效的病人中获得较高EVR率,派罗欣180g/周+利巴韦林(n=469),派罗欣360g/wk+利巴韦林(n=473),病毒学应答(%),病毒载量下降2log10,0,10,20,30,40,50,60,70,HCVRNA85kg,未来5年潜在的抗病毒药物靶点和治疗方案,潜在的抗病毒药物靶点,抗病毒药物靶点,T54R155A156D168V36V170,VX-950;SCH503034VX-950;BILN2061VX-950;SCH503034;BILN2061BILN2061VX-950SCH503034,S96N142S282C316M414M419P495T423,R1479(R1626)NM283HCV-796Non-nucleosides,新化合物单药治疗引起耐药的报道,1,2,3,5,6,7,4,Baseline,EOD14days,Follow-up710dayspost-dosing,Long-termfollow-up37monthspost-dosing,MedianlogHCVRNA,VX-950给药期,给药后观察,IC50foldchange,WT,WT,155,36,36,WT,155,54,36/155,156,155,36,155,54,36/155,WT,长期随访,V36M/A/L,R155K/T/S/M,T54A,36/155,A156V/T,36/156,1,4,7,12,46,466,781,WT,KiefferT,etal.41stEASL2006;Abstract12,EOD=endofdosing,Time(days),派罗欣联合VX-950导致病毒载量迅速降低，且病毒不回升,HCVRNA水平相对于基线值的平均改变(log10),治疗天数,5,10,15,3,5,6,1,0,0,4,2,仅使用派罗欣(n=4),单用750mgVX-950TID(n=8),派罗欣+VX-950750mgTID(n=8),有6至8名患者在14天内检测不到HCVRNA水平,未接受治疗的基因型1患者,ReesinkH,etal.41stEASL2006;Abstract737,Peg-IFN-2b(12KD)联合SCH503034的抗病毒波动曲线,ZeuzemS,etal.56thAASLD2005;Abstract201,Treatmentday,Genotype1non-responderstopegylatedinterferonplusribavirin,未来的丙肝治疗方案,蛋白酶抑制剂,利巴韦林,免疫调节,派罗欣将作为未来丙肝联合治疗方案的平台,“我们已经达成了一个共识，联合治疗是更优越的方法，另外基于其他的临床研究可能会有更好的治疗方案”KennethE.Sherman,ActingChairUSFDA20October2006,总结：,中国丙肝防治指南的推荐仍然是目前标准的治疗方案基因型是最重要的丙肝治疗预测因素，决定大致的疗程EVR是最基本的疗效预测因素，保证满意的疗效RVR是有效的疗效预测工具，鼓励病人全程治疗根据治疗时的病毒性应答，采取个体化治疗方案（RGT策略）是未来提高丙肝疗