第三章-镇静催眠药、癫痫药及抗精神失常药.ppt

,第五章镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药,能力目标,1.掌握镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药的分类、各类结构特点及代表药物。2.熟悉巴比妥类药物的构效关系；熟悉吩噻嗪类药物的构效关系。3.掌握地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、盐酸氯丙嗪结构特征、理化性质及其应用。4.了解水合氯醛、丙戊酸钠结构特征、理化性质及其应用。,按治疗的疾病或药物作用分类,镇静催眠药抗癫痫药物抗精神病药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药,中枢神经系统药物,抑郁症药物,据估计，全球遭受抑郁症的侵袭的人口超过1.21亿。世界卫生组织（WHO）预测，到2020年，抑郁症将成为人们失去生活能力的一个主要原因。在药物市场中最大的一部分是抑郁症药物市场。美国每年需要为抑郁症付出大约440亿美元。2004年，抗抑郁药市场的全球销售额达到159亿美元，年增长率为1.2%。,镇静催眠药,据估计，全球有1亿多人遭受失眠的侵袭。大约有25%的老年人患失眠，一般人群的这一比例大约为15%。研究指出，在失眠患者中，就医并使用处方药的比例不足20%。由于新药的推出，药物不良反应的改善以及老年病人的增多，失眠药物市场正处在急速增长的前期。,药品成瘾已成为当今世界令人瞩目的医学和社会问题，本章药物大多数为第二类精神药品。临床应用中要严格按照国家特殊管理的二类精神药品的规定执行。,第一节镇静催眠药,根据脑电图及其他活动的表现，睡眠可分为两种不同的时相：慢波睡眠（SWS）时相，又称为非快动眼睡眠（NREM）：脑电图波为同步化波，慢而高，没有眼球的快速转动，对促进生长有利。快波睡眠（FWS）时相，又称为快动眼睡眠（REM）：脑电图波为快而低，并伴有眼球的快速转动，与神经系统的发育和维持正常精神活动有关。镇静催眠药是一类能抑制中枢神经系统而引起镇静和近似生理睡眠的药物。,睡眠的时相（1）慢波睡眠（非快动眼睡眠）：与体力的恢复、促进生长有关。（2）快波睡眠（快动眼睡眠）：与智力的恢复有关。,催眠药：引起类似正常睡眠的药物。镇静药：小剂量时可使服用者处于安静或思睡状态两者之间无明显界限,镇静,催眠,嗜睡,抗惊厥,麻醉,镇静催眠药分类,按化学结构巴比妥类苯二氮卓类其它,1).巴比妥类药物的结构,巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类Barbiturates,2).巴比妥类药物的分类（1）,2).巴比妥类药物的分类（2）,2).巴比妥类药物的分类（3）,2).巴比妥类药物的分类（4）,一、巴比妥类,巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸)的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。按作用时间长短分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥；中时间（2-8h）如异戊巴比妥、环己烯巴比妥；短时间（1-4h）如司可巴比妥、戊巴比妥超短时间（1h左右）如海索比妥、硫喷妥钠,理化性质（1）性状。本类药物多为白色的结晶或结晶性粉末。难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。（2）弱酸性。本类药物为丙二酰脲的衍生物，可发生酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。可与碱金属的碳酸盐或氢氧化物形成水溶性的强碱弱酸盐类，供配制注射液及含量测定使用。但由于其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐注射液与其它酸性注射液不能配伍使用。,（3）水解性。巴比妥类药物由于结构中含有双内酰亚胺结构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶液不稳定，在室温条件下即可水解开环，碱性条件下更易水解。水解的程度与水解产物随条件的不同而异。该类药物钠盐的水解反应过程如下：,（4）与金属离子成盐反应。巴比妥类药物不仅能与钠离子成盐，还可与银、铜、汞、钴等离子成盐，利用和上述离子成盐可以鉴别巴比妥类药物和进行含量测定。如含有CONHCONHCO结构可与铜离子发生类似双缩脲的颜色反应，即该类药物能与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫色或蓝紫色络合物的溶液或沉淀，含硫巴比妥反应后显绿色；如果是Co2+离子生成粉红色沉淀。,此外碱性条件下，本类药物还可与硝酸银试液反应先生成可溶性一银盐，再与过量的硝酸银试液反应生成不溶于水的二银盐的白色沉淀，该沉淀溶于氨试液。,巴比妥类药物的构效关系,代谢难易与药物持续作用时间,代谢部位：肝脏代谢途径：5位取代基的氧化易氧化药物作用时间短不易氧化药物作用时间长,5位取代基对药效的影响（2个要点）：,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长支链或不饱和时，作用时间短,取代基的结构要求,1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用,2)在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,如硫喷妥钠，起效快,代谢,肝中代谢主要是在5位取代基上氧化和环的水解,临床,催眠反跳现象依赖性，成瘾性肝药酶诱导剂可加速本身代谢，耐药现象易引起中毒昏迷、缺氧、血压下降、呼吸循环衰竭,苯巴比妥,化学名：5-乙基-5-苯基-丙二酰脲，又称鲁米那。为白色有光泽的结晶性粉末，无臭，味微苦。在乙醚、氯仿、乙醇、氢氧化钠或碳酸钠中溶解，水中极微溶解。熔点174.5-178。,分子中具有环丙二酰脲结构，可互变为烯醇式呈弱酸性，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中生成苯巴比妥钠盐。,苯巴比妥钠易溶于水，可作成注射剂，忌与酸性药物配伍，勿暴露于空气中。,苯巴比妥分子中具有酰脲结构，易水解，其钠盐水溶液更易水解。水解速率随温度升高而加速，产生2-苯基丁酰脲沉淀而失去活性。为防止水解需制成粉针剂，临用现配。,鉴别方法,鉴别巴比妥类药物和含硫巴比妥类药物方法：苯巴比妥与吡啶和硫酸铜溶液作用显紫色，含硫巴比妥类药物显绿色。,用于区别不含芳环的巴比妥类药物,分子中含有芳环，可与亚硝酸钠-硫酸反应呈橙黄色；与甲醛-硫酸反应在两液层交界处生成玫瑰红色环。,用于鉴别和含量测定苯巴比妥在碳酸钠的溶液中与硝酸银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，再与硝酸银溶液作用生成不溶性的二银盐白色沉淀，可溶于过量氨试液中（与苯妥英钠相区别）。,适用镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及麻醉前给药。,课堂活动,根据巴比妥类药物的理化性质，分析影响苯巴比妥及其钠盐稳定性的因素有哪些？提高其稳定性的预防措施是什么？,影响其稳定性的主要因素有：温度、湿度、空气中的CO2及酸碱度。提高其稳定性的方法：制成粉针剂或其他不含水的制剂。在生产、运输、使用中严格控制影响因素的干扰。,实例分析,司可巴比妥钠、硫喷妥钠与苯巴比妥钠区别根据司可巴比妥钠、硫喷妥钠的结构，分析如何使用化学方法将这两者与苯巴比妥钠相区别。,司可巴比妥钠,硫喷妥钠,苯巴比妥钠,分析：司可巴比妥钠分子中含有烯丙基，可使溴水和高锰酸钾液褪色；硫喷妥钠为含硫原子的巴比妥类药物，与吡啶-硫酸铜溶液作用生成绿色沉淀；可分别与苯巴比妥钠相区别。,习题,1.从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）A.强碱性B.中性C.两性D.弱酸性E.弱碱性2.与巴比妥类药物的药效有关的主要因素为（A）A.药物的亲脂性B.药物的稳定性C.取代基的立体因素D.1-位取代基E.分子的电荷密度分布3.与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）A.地西泮B.奋乃静C.氯胺酮D.苯巴比妥E.吡唑坦4.下列与苯巴比妥性质不符的是（C）A.难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中B.与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物C.与吡啶硫酸铜溶液作用生成绿色D.与硫酸和亚硝酸纳反应,产生橙黄色E.具有互变异构现象,呈酸性,二、苯二氮卓类,苯二氮卓类是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。,地西泮,1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮,基本结构该类药物以1,4苯并二氮杂卓环为基本结构，同时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的安定类药物。结构通式如下：,理化性质,性状苯并二氮杂卓类药物均为白色结晶或类白色结晶性粉末，水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。弱碱性本类药物含有1,4苯并二氮杂卓环，多数药物显弱碱性，可溶于盐酸等强酸。,水解性本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开环，生成二苯甲酮衍生物及相应的氨基酸。但水解开环方式随pH值而变化，在酸性条件下1,2位及4,5位均开环，在碱性条件下1,2位开环，而4,5位环合。1,2位并合三氮唑环的药物，稳定性增加。,重氮化-偶合反应如果本类药物1位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与1位有取代基的药物区别。,地西泮,理化性质1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，又称安定。为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味微苦。在空气中稳定，在丙酮、氯仿、乙醇中易溶解，在水中几乎不溶。熔点130-134。,具有烯胺和酰胺结构，遇酸或碱，受热易水解，生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。注射液常以盐酸调节为PH6.2-6.9，并用100流通蒸汽进行灭菌。,结构特点,鉴别：本品溶于盐酸，与碘化铋钾试液生成桔红色沉淀，放置后颜色变深。另本品加硫酸，振摇使溶解，在紫外光灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光；均可用于鉴别。作用：本品主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能症以及用于抗癫痫和抗惊厥。,本品在体内的活性代谢产物-奥沙西泮，也是一种常用的苯二氮卓类药物。,地西泮,临床,镇静催眠抗焦虑药也用于抗癫痫和抗惊厥。取代了巴比妥类药物安全范围大,奥沙西泮,在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基）,然后经重氮化反应,与-萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定,1位无甲基3位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体,7-氯-l,3-二氢-3-羟基-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,课堂活动,根据苯并二氮类药物的稳定性，分析、判断口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？,苯并二氮杂卓类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为：当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件)可发生1，2位和4,5位开环反应。当4,5位开环化合物进入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。而1，2位开环部分不能环合成原药，会影响生物利用度。,实例分析,i.v.gtt,下列处方是否合理？有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医生开据了下列处方：,地西泮注射液10mg山莨菪碱注射液10mg,分析：不合理，地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，与水溶液注射剂如山莨菪碱（6542）等配伍时，常由于溶解度的改变而使地西泮析出，产生混浊或沉淀。若合理使用两者可分别进行肌注。,实例分析,地西泮与硝西泮的活性哪个大？,根据硝西泮（Nitrazepam）的结构，结合苯并二氮类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。,分析：这个结论是正确的。硝西泮因7位有强吸电子基团-硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行。当4,5位开环化合物进人肠道，因pH升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，副作用低。,艾司唑仑Estazolam,性状：本品在水中几乎不溶,又名舒乐安定,稳定性：本品结构中的5，6烯胺键在酸性条件下极不稳定，室温下即可水解开环，在碱性条件下可逆性环合。鉴别：本品在稀盐酸中，煮沸15分钟，可将三唑环打开，溶液呈游离芳伯氨基的特殊反应。,作用：艾司唑仑为三唑环与苯并二氮杂卓环在1，2位并合的药物。这种结构使原苯并二氮环的1，2位不易水解，增加了药物的稳定性。三唑环的引入也增加了药物与受体的亲和力，使生理活性增强。作为一种镇静催眠药，其作用比硝西泮强2.44倍，同时还具有广谱抗癫痫作用。,艾司唑仑,艾司唑仑和阿普唑仑,1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性2、在酸性情况下,室温即可在5.6位发生水解3、结构中含有两个苯环，1位无甲基4、用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用,1、母体结构系由两个苯环,一个七元二氮杂环和一个五元含氮杂环并合而成；在三唑环上有甲基；并苯环上有氯取代2、抗焦虑作用比地西泮强10倍3、体内代谢物为4-羟基阿普唑仑,活性原药的1/2,课堂活动,根据苯并二氮杂卓类药物的理化性质，结合奥沙西泮（Oxazepam）和阿普唑仑（Alprazolam）的结构，分析、比较两者的稳定性大小，并判断使用哪种化学方法可将两者相区别？,奥沙西泮阿普唑仑,二者均属苯并二氮杂卓类，不稳定的原因为1，2位的酰胺键和4，5位的烯胺键，易发生水解开环反应。阿普唑仑于1，2位并合了一个三唑环不仅代谢稳定性增加，且提高了与受体的亲和力。故阿普唑仑比奥沙西泮稳定且活性更强。区别二者的方法：利用奥沙西泮在一定酸性条件下易水解，产物具芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。而阿普唑仑难以水解，从而区别。,相关链接,通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物如将7-位氯以强吸电子基-硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。在苯并二氮杂卓环1，2位上并合三唑环，增加了这类药物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强，用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安定：镇静作用为地西泮的25-30倍，催眠作用为地西泮的3.5-11.3倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。,构效关系,1,4苯并二氮杂卓环为活性必需结构。在1,4苯并二氮环上的7位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为NO2CF3BrCl。1,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。C5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4，5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增强，可产生抗抑郁作用。,2).苯二氮卓类药物的构效关系（1）,A环7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl在6、8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性,2).苯二氮卓类药物的构效关系（2）,B环（1）是活性必需结构1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降,2).苯二氮卓类药物的构效关系（3）,B环（2）3位引入羟基使毒性下降4,5位双键饱和，活性下降5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性,2).苯二氮卓类药物的构效关系（4）,C环是活性必需结构2位引入吸电子基，活性增强ClFBrNO2CF3H其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低,二、苯二氮卓类药物的构效关系,均含有1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮的母核，结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。,拓展提高,苯并二氮杂卓类药物的体内代谢主要在肝脏进行。由于该类化合物结构相似，所以其代谢过程也基本相似。代谢途径主要有：N去甲基C3的羟基化芳环的羟化C2的氧化成羰基1,2开环水解等部分代谢物为活性成分，羟基代谢物与葡萄糖醛酸形成结合物由尿排出。,苯并二氮杂卓类药物的体内代谢,苯二氮卓类药物的体内代谢,习题,下列叙述中哪条与地西泮不符（D）A：结构中有两个苯环B：结构中含有甲基C：在胃中可引起4,5-开环D：从体内的活性代谢物发现的E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮下列叙述哪条与艾司唑仑不符（A）A.在三唑环上带有甲基B.三唑环的引人增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性C.在酸性情况下,室温即可在5.6位发生水解D.结构中含有两个苯环E.用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用,第二节抗癫痫药物,癫痫病,由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。,概述,全世界约5000万患者药品市值50亿美元即使应用药物，仍有2530%的患者难于控制抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不产生催眠或其它中枢毒性。,抗结构分类,巴比妥类乙内酰脲类丁二酰亚胺类苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类,苯妥英钠,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐(大伦丁钠),典型药物,苯妥英钠Phenytoinsodium,性状：本品为白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，可溶于水、乙醇；几乎不溶于乙醚。稳定性：本品水溶液放置空气中易吸收CO2游离出苯妥英沉淀。又因本品分子结构中具有环状酰脲结构，易发生水解反应。,化学名:5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐又名大伦丁钠（DilantinSodium）,水溶液呈碱性，露置空气中吸收CO2而析出游离的苯妥英，呈现浑浊，亦可因放置时水解而变混浊。密封保存，注射液制成粉针，忌与酸性药物配伍。,鉴别：本品水溶液与硝酸银试液反应，生成白色沉淀，但不溶于氨试液中；与吡啶-硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类药物显紫色或蓝紫色）。,作用：本品为治疗癫痫大发作的首选药。对局限性和精神运动性发作也有一定的疗效，但对小发作无效，甚至可能诱导小发作。也可用于治疗三叉神经痛及洋地黄引起的心律不齐。,苯妥英钠,临床治疗癫痫大发作的首选药，对精神运动性发作和局限性发作的疗效次之，用于治疗三叉神经痛及抗心律失常。,课堂活动,苯妥英钠水溶液中加入氨试液可生成铵盐而溶解，再加入硝酸银试液生成白色的银盐沉淀，该沉淀不溶于氨水。可与巴比妥类(可溶)区别。苯妥英钠可与硫酸铜吡啶试液反应生成蓝色的配位化合物（巴比妥类显紫色）。也可用于二者的区别。,如何使用化学方法将苯妥英钠与苯巴比妥钠相区别？,拓展提高,苯妥英钠的代谢特点苯妥英钠主要在肝脏由肝微粒体酶代谢，有“饱和代谢动力学”的特点，即用量过大或短时反复用药，可使代谢酶饱和，代谢减慢，并易产生毒性反应。,卡马西平Carbamazepine,性状：本品为白色或几乎白色结晶性粉末；具有多晶型。几乎无臭。在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水或乙醚中几乎不溶。,化学名：5H-二苯并b,f氮杂-5-甲酰胺又名酰胺咪嗪。,稳定性：本品在干燥状态及室温下较稳定。片剂在潮湿的环境中可生成二水合物，使片剂硬化，导致溶解和吸收变差，药效降为原来的1/3。本品对光亦不稳定，长时间光照可能生成橙黄色聚合物，部分也可分解为二聚体和10,11-环氧化物，所以应避光密闭保存。鉴别：本品与硝酸共热，显橙红色。作用：本品为抗癫痫药，对精神运动性发作疗效较好，对大发作也有效，对局限性发作和小发作疗效差，对三叉神经痛及舌咽神经痛的治疗优于苯妥英钠。,卡马西平,第三节抗精神失常药,抗精神失常药,现代社会因为来各方面的压力，人们常表现出焦虑、焦躁等症状，部分人患有不同程度的抑郁症。抗精神失常药按其主要适应证可分为抗精神药、抗焦虑药、抗抑郁药等。,概述,精神病又称精神分裂症严重的大脑功能障碍阳性症状:幻觉、妄想、思维解离、激越、异常情绪情感症状：焦虑、抑郁、负罪感,抗精神失常药分类,抗精神病药抗抑郁药抗燥狂药抗焦虑药,一抗精神病药按化学结构分类吩噻嗪类：氯丙嗪噻吨类（硫杂嗯类）：泰尔登丁酰苯类：氟哌啶醇二苯氮杂卓类：氯氮平,（一）吩噻嗪类第一代抗精神病药构效关系：吩噻嗪类药物的基本结构是2、10-取代的吩噻嗪衍生物。吩噻嗪本身无抗精神病作用，主要由两个侧链发挥作用。,1.2-位取代基不同，抗精神病作用强度不同，其强弱顺序：2.吩噻嗪母核与10一位侧链上氨基之间相隔三个碳原子时抗精神病作用最强；相隔2个碳原子时抗精神病作用