第3节细胞分化2016年

第三节细胞分化,第九章细胞的增殖与分化,1.掌握细胞分化的概念;2.了解细胞分化的规律与特征；3.掌握细胞分化的实质及细胞分化差别基因表达的调控；.了解细胞分化、细胞周期与肿瘤的关系。,目标与要求,细胞分化（celldifferentiation）指同一个细胞经分裂增殖产生子细胞在结构和功能发生稳定性差异的过程。,一、细胞分化的基本特征,细胞形态结构出现稳定性差异细胞分化的时空性细胞分化的可逆性细胞分化的潜能性,人体有四大基本组织，八大功能系统，250多种具有不同功能的细胞类型,人体部分细胞类型、特征产物及其功能,2、细胞分化的时空性,脾集落形成单位,粒红巨核巨噬系,淋巴系集落形成单位,B,T,嗜碱系,嗜酸系,巨噬系,粒系,粒单系,巨核系,红系,红细胞的生成过程,细胞决定（celldetermination）：指细胞在发生可识别的分化特征之前，就已确定了未来的发育命运，并向着特定方向分化。,细胞决定是一个渐进的过程。,原肠胚,3、细胞分化的可逆性,去分化dedifferentiation:,分化的细胞在特定条件下失去特有的分化结构和功能，变为具有未分化细胞的特性。,转分化transdifferentiation:,指从一种特化的细胞经过去分化后再分化成另一种细胞的的现象。,4、细胞分化潜能逐渐变窄:,细胞分化潜能逐渐变窄细胞分裂指数与分化程度成反比已分化细胞核具有全能型,全能细胞(totipotentcell):,多能细胞（multipotentcell）,单能细胞（monopotentcell）,多能细胞（multipotentcell）：失去发育成完整个体的能力，但能发生成多种细胞的能力的细胞。如：间充质干细胞（骨、肌肉、软骨、脂肪等细胞）,全能细胞（totipotentcell）：具有能重复个体全部发育阶段和产生所有细胞类型的能力（如受精卵、囊胚之前的胚胎细胞等）。,单能细胞（monopotentcell）:只能以某种特定方式发育成一种细胞的潜能的细胞。如：神经干细胞。,终末分化细胞（terminaldifferentiationcell）：执行特定功能的成熟细胞。如：神经元。,动物细胞的全能性蛙体细胞的细胞核移植试验：,Dolly的标本和伊恩博士,Dolly：1996.7.5.世界上第一只克隆羊Dolly由英国爱丁堡大学的伊恩博士研制成功，2003.2.14.由于肺结核而被安乐死，它的标本于2003年4月9日陈列于苏格兰首都爱丁堡国家博物馆。,二、细胞分化的调控,原因：个体发育与细胞分化中，其细胞基因组中的基因不全表达，只有5%左右按照一定的时空进行表达。即在不同分化类型或同一细胞的不同发育阶段发生了基因差异表达（differentialgeneexpression）,细胞分化,形态变化,结构变化,生理功能变化,细胞分化的主要特征:新的、特异的蛋白质合成。,细胞分化的本质：,是细胞基因组按照一定时空顺序发生基因的选择性表达。,已分化的成体细胞中能够表达的基因仅占基因总数的5%,编码维持细胞生存所需基本蛋白的基因。（核糖体蛋白、细胞骨架蛋白、组蛋白等）,基因分类,管家基因（housekeepinggene）：,编码赋予细胞形态结构与功能特异性的蛋白基因。（编码血红蛋白、分泌蛋白、角蛋白等。）,奢侈基因（luxurygene）：,分化是在一定时空顺序上奢侈基因的选择性表达的结果。,2、基因组合调控（combinatorycontrol）,（）基因表达的转录前水平调控（）基因表达的转录水平调控（）基因表达的转录后水平调控,基因失活、基因组丢失、基因组扩增、基因重排,（）hnRNA选择性剪接加工（）选择性将mRNA移出细胞核,(3)翻译水平的调控（对翻译起始因子的调节）,转录水平的调控最重要的调控,基因的选择性表达机制：基因组合调控,转录水平的调控是最重要的调控：转录起始的调控,转录起始复合物,（一）对DNA调控：,顺式作用元件DNA甲基化组蛋白修饰,DNA甲基化一般与基因沉默相关联,DNA甲基化,组蛋白修饰,乙酰化-ac甲基化-me磷酸化-ph泛素化-ubi其他,组蛋白所有修饰的位置、修饰类型共同决定基因的表达活性（开放或关闭）,DNA甲基化与组蛋白修饰协同作用调控基因表达,（二）对蛋白质调控：特异转录因子的合成,特异转录因子按一定时空顺序表达后，与相应基因的调控位点结合，决定该基因时空顺序特异性表达,基因的选择性表达机制：基因组合调控,同一基因的hnRNA经选择性拼接产生不同的成熟mRNA,-原肌球蛋白hnRNA的拼接,非编码RNA（non-codingRNA，ncRNA）可依据大小分为长链非编码RNA和短链非编码RNA，前者在基因簇以至整个染色体水平发挥顺式调节作用，甚至可以介导单条染色体的失活，后者主要是在转录后水平对基因的表达进行调控。,RNAi作用机制,（4）翻译水平调控机制,调控mRNA寿命3末端不翻译区（3-UTR）调控mRNA寿命，寿命短的mRNA中含AU区。调控mRNA翻译活性,（5）翻译后水平的调控,蛋白质的修饰蛋白质装配蛋白质选择性降解或抑制蛋白质转运,阿黑皮素原（POMC）的组织特异性的翻译后加工,-促黑激素,-黑素细胞刺激素,促肾上腺素,-促脂解素,CLIP,-内啡肽,N-端片段,-LPH,三、影响细胞分化的因素,受精卵细胞质细胞相互作用信号分子,1、受精卵细胞质的影响,果蝇胚胎发育进程,母源效应基因决定前后轴、腹背轴,同源异形基因,成熟的卵细胞质中储存大量mRNA，受精后翻译产物指导胚胎早期发育。,母源效应基因、同源框基因按一定时空顺序级联激活表达后，决定果蝇胚胎早期发育进程,2、细胞间的相互作用,诱导作用（induction）：是一部份细胞诱导其他细胞向特定方向分化的现象，也叫胚胎诱导(embryonicinduction)。抑制作用(inhibition）：指在胚胎发育过程中,已经分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用。,胚胎诱导：一部分细胞对邻近细胞的形态发生影响，并决定其分化方向的现象。,中胚层脊索诱导覆盖其表面的外胚层形成神经板。神经板卷成神经管，神经管形成原脑，原脑的视杯诱导外胚层形成晶状体。晶状体诱导外胚层形成角膜。,抑制对分化的影响：,抑素（chalone）：由分化完成的细胞产生的一种化学介质，它可以抑制附近的细胞进行同样的分化，以避免重复。,蛙胚实验：培养液加入成蛙心脏碎片或脑碎片，结果不能长成正常的心脏或脑,3、激素调节对细胞分化的作用,甾体激素,激素与核受体形成复合物,进入核内与非组蛋白结合,导致基因开放,翻译特异性蛋白质合成,细胞分化,特点：激素是远距离细胞间相互作用的分化调节因子，是个体发育晚期的细胞分化调控方式。,激素作用原理：激素通过信号转导作用于基因，使其开放而合成特异性蛋白质，调节细胞分化。,物理的、化学的和生物性因素影响两栖类动物受精卵的背-腹轴决定，与重力有关；在低等脊椎动物，性别决定与分化受环境因素的影响较大，如温度。哺乳类动物（包括人类）B淋巴细胞的分化与发育则依赖于外来性抗原的刺激。,4、环境影响对分化的改变,胚胎早期大剂量辐射,50%畸形受精后2W-受精后3-8W胎儿期-,胚泡早期死亡或流产（较少畸形）,致畸因子敏感度减低，微型结构异常和功能降低,严重畸形或死亡,环境因子可调控或影响人类胚胎细胞分化与发育方向,第四节细胞增殖分化与医学,一、肿瘤二、再生,一、肿瘤,癌细胞的形态学特征：,细胞核大、核仁数目多，核膜核仁轮廓清楚，电镜下，胞质呈低分化状态，分化障碍，分化程度低或未分化，细胞表面绒毛变细增多，细胞连接减少等，,大量的研究证实：肿瘤（tumor）是细胞异常增殖所形成的细胞群。而正常细胞分化失控或者分化异常引起细胞恶变是肿瘤发生的重要原因，永生性、迁移性、无接触抑制是其基本特征。,（一）肿瘤细胞的特点,癌细胞的侵润、扩散、转移,培养的癌细胞接触抑制性的丧失,1、点突变：2、基因扩增：3、DNA重排：4、插入激活：,癌基因的激活,基因本身或其调控区发生变异，导致基因的过表达，或产物蛋白活性增强，使细胞过度增殖，形成肿瘤。,抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；抑制细胞迁移。抑癌基因的突变是隐性的。,抑癌基因,1.肿瘤是一种细胞异常分化的疾病癌细胞来源于未能完全分化的正常干细胞的异常分化癌细胞是已经完全分化的正常细胞的去分化形成癌变时细胞发育发生阻抑。,（二）肿瘤细胞的分化程度,异常分化细胞的根源,2、肿瘤的分化程度与疾病的关系,高分化中分化低分化,肿瘤的分化程度越低，恶性程度越高。,恶性程度高、肿瘤生长迅速、易转移,恶性程度低、肿瘤生长缓慢、治疗后不易复发。,（三）肿瘤细胞的分化诱导治疗,癌细胞是否可逆转为正常细胞？什么原因阻碍了癌细胞的正常分化？何方法可诱导癌细胞重新分化为正常细胞？,Mckinell等的实验：,将蛙的肾肿瘤细胞核,正常受精的去核卵,注入,肾肿瘤细胞核表现出正常的基因表达,卵C正常分裂、分化成正常蝌蚪、蛙,说明：至少有部分癌是由于基因表达异常所致，并非基因结构的改变。,分化诱导剂：肿瘤细胞可以在高浓度的分化信号诱导下，增殖减慢，分化加强，走向正常的终末分化。这种诱导分化信号分子称为分化诱导剂。如：可利用全反式维甲酸作为诱导分化剂治疗人急性早幼粒细胞白血病。原理：能够调变和降解在APL发病中起关键作用的分化阻遏分子PML-RAR融合蛋白。,分化诱导剂,（一）再生的基本概念：一些发育成熟的成年动物个体有再生（regeneration）现象，表现为动物的整体或器官受外力作用发生创伤而部分丢失时，在剩余部分的基础上又生长出与丢失部分在形态结构和功能上相同的组织或器官的过程。再生的本质：再分化是再生的基础，在再生过程中，有些细胞首先要发生去分化，然后再分化，形成失去的器官。机体在正常生理条件下由组织特异性成体干细胞完成的组织或细胞的更新，如血细胞的更新、上皮细胞的脱落和置换等，虽然与再生相似，但性质上有所不同。,二、细胞分化与再生,（二）再生的方式：,1、微变态再生：成体组织通过去分化过程形成未分化的细胞团，以便以后可以重新分化。