缺血性卒中抗血小板治疗选择：疗效和安全两全之策

,缺血性卒中抗血小板治疗的选择：疗效和安全的两全之策,100.2015.003.001,目录,选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性关于抗血小板药物用药时间和用药剂量的讨论,100.2015.003.002,100.2015.003.003,缺血性卒中抗血小板药物的研究一直是热点,缺血性卒中二级预防常用抗血小板药物：阿司匹林氯吡格雷西洛他唑缓释双嘧达莫,抗血小板药物通过作用于不同靶点发挥不同抗聚集作用,100.2015.003.004,1.WardenBA,etal.NatRevNeurol,2012;8(4):223-2352.SudoT,etal.BiochemPharmacol,2000;59(4):347-356,缺血性卒中常用抗血小板药物通过不同靶点发挥抗血小板作用,100.2015.003.005,出血是抗血小板治疗中最具有临床意义的安全性问题,1.GuthrieR,etal.AdvTher,2011;28(6):473-482,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识（2012年更新版）,1.中国内科杂志.2013;52(3):264-270.,100.2015.003.006,“抗血小板药是一柄双刃剑”“临床医生有必要综合评估长期抗血小板治疗的获益和风险”,目录,选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性关于抗血小板药物用药时间和用药剂量的讨论,100.2015.003.007,阿司匹林相关循证证据证明其用于缺血性卒中治疗的有效性,100.2015.003.008,1.ThomsonRM,AndersonDC.CurrNeurolNeurosciRep,2013;13(2):327,荟萃分析显示阿司匹林预防缺血事件疗效有限，且增加剂量疗效并未增加,13%,1.AlgraA,vanGijnJ.JNeurolNeurosurgPsychiatr,1996;60:197-199,需要使用更为有效的药物！,100.2015.003.009,CSPS2研究：西洛他唑降低缺血性卒中复发与阿司匹林无显著差异,西洛他唑预防缺血性卒中复发疗效与阿司匹林无显著性统计学差异,纳入2757例26周内发生脑梗的日本患者，分别给予西洛他唑100mg每日两次或81mg/d阿司匹林,研究持续1-5年,100.2015.003.010,1.ShinoharaY,etal.LancetNeurol,2010;9(10):959-968,CSPS2研究：西洛他唑以头痛为主的副反应显著高于阿司匹林,1.ShinoharaY,etal.LancetNeurol,2010;9(10):959-968,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P=0.0268,100.2015.003.011,副反应发生率(%),西洛他唑(n=1,337)阿司匹林(n=1,335),CSPS2研究：西洛他唑用于缺血性卒中患者出血事件低于阿司匹林,西洛他唑用于缺血性卒中患者比阿司匹林主要出血事件风险低54.2%,出血事件复合终点：脑出血、皮下出血、需要入院治疗的出血,54.2%,HR(95%CI):0.458(0.296-0.711),100.2015.003.012,1.ShinoharaY,etal.LancetNeurol,2010;9(10):959-968,缓释双嘧达莫单独用于卒中患者疗效有限，临床一般联合阿司匹林使用,Pl：安慰剂DP：缓释双嘧达莫ASA：阿司匹林,H,C.Dieneretal.JournaqftheNeurologicalSciences14.j(19%)I13,ESPS2研究：与安慰剂相比，缓释双嘧达莫降低卒中风险16.3%；联合阿司匹林可降低卒中风险37%,研究人群为先前患卒中或TIA患者6602例，ASA为50mg/d，缓释双嘧达莫为400mg/d，随访时间2年,100.2015.003.013,ESPRIT研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫预防缺血事件发生优于阿司匹林单药治疗,主要终点为心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗的复合终点或大出血并发症,HR=080,阿司匹林阿司匹林+缓释双嘧达莫,HR=082,20,18,ESPRITStudyGroup,etal.Lancet,2006;367:1665-1673,100.2015.003.014,随机对照研究，纳入推测为动脉源性的6个月内发生的TIA或小卒中患者，随机分为阿司匹林单药组（n=1376，30-325mg/d）或阿司匹林联合缓释双嘧达莫组（n=1363，200mgbid），平均随访3.5年。,ESPRIT研究：与阿司匹林单药相比，阿司匹林+缓释双嘧达莫组大出血事件发生风险无显著降低,100.2015.003.015,ESPRITStudyGroup,etal.Lancet,2006;367:1665-1673,Asia9countries,Australia,AfricaandMiddleEast3countries,SouthAmerica2countries,NorthAmerica3countries,Europe17countries,ASIA36%,CHINA18%,100.2015.003.016,1.SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008;359(12):1238-1251,全球最大的卒中二级预防试验,PRoFESS研究设计,研究目的：比较200mg缓释双嘧达莫+25mg阿司匹林的复合制剂Aggrenox与氯吡格雷在预防缺血性卒中复发方面的疗效和安全性研究方法：随机、双盲、平行、多中心、双模拟、安慰剂对照期临床试验入选患者缺血性卒中患者20332名患者被随机分配入组，采了22析因设计，所有患者分别给予Aggrenox或氯吡格雷治疗随访时间：平均2.5年主要终点：卒中复发,1.SaccoRL,etal.NEnglJMed,2008;359(12):1238-1251,100.2015.003.017,PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫降低缺血性卒中复发风险与氯吡格雷无显著性差异,1.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359(12):1238-1251,HR=1.01(95%CI0.92-1.11)平均随访2.5年,100.2015.003.018,卒中首次复发率(%),氯吡格雷(n=10,151),阿司匹林+缓释双嘧达莫(n=10,181),PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫较氯吡格雷颅内出血风险显著增加42%,1.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359(12):1238-1251,颅内出血包括致死性或非致死性出血性脑卒中、眼内出血、非卒中颅内出血,100.2015.003.019,PRoFESS研究：阿司匹林+缓释双嘧达莫较氯吡格雷头痛发生率更高,阿司匹林+缓释双嘧达莫组因头痛导致的停药发生率明显高于氯吡格雷组(5.9%vs.0.9%),1.SaccoRL,etal.NEnglJMed.2008;359(12):1238-1251,100.2015.003.020,氯吡格雷是否可以联合阿司匹林呢？,100.2015.003.021,荟萃分析显示轻型卒中后早期联合氯吡格雷+阿司匹林获益更大,KennedyJ,etal.LancetNeurol.2007;6(11):961-9.,100.2015.003.022,CHANCE研究：早期双联抗血小板药物用于轻型卒中患者的里程碑式研究,急性轻型卒中(NIHSS3)(n=5170),年龄40岁发病24h内应用研究药物签署知情同意书,第1天,R,中国多中心(114个中心)、随机、双盲、安慰剂对照研究,主要疗效终点：90天随访期间新发卒中事件(缺血性或出血性)主要安全性终点：中重度出血事件,研究设计,WangY,etal.NEnglJMed2013;369:11-19.,第2天,21天,3个月,21天,3个月,第1天,第2天,组1,组2,21天随访(212)天,3个月随访或最后一次随访(907)天,100.2015.003.023,CHANCE研究：早期阿司匹林+氯吡格雷较阿司匹林单药显著降低卒中复发风险32%,WangY,etal.NEnglJMed2013;369:11-19.,90天卒中事件(缺血性/出血性),100.2015.003.024,CHANCE研究：早期阿司匹林+氯吡格雷较阿司匹林单药显著降低血管事件风险31%,WangY,etal.NEnglJMed2013;369:11-19.,血管事件(卒中、心梗或心血管死亡),100.2015.003.025,CHANCE1年随访研究：氯吡格雷用于轻型卒中患者的临床净获益可持续一年,WangY,etal.Circulation2015;132(1):40-46.,主要疗效终点：1年新发卒中(缺血性/出血性),100.2015.003.026,CHANCE研究：阿司匹林+氯吡格雷未显著增加轻型卒中患者出血风险,WangY,etal.NEnglJMed2013;369:11-19.,根据GUSTO标准定义出血事件，严重出血定义为致死性出血或颅内出血或其他出血造成血流动力学改变需要输血、给予强心剂或手术干预；中度出血定义为需要输血但不会引起血流动力学改变；轻微出血定义为不需要输血且不会造成血液动力学改变(如皮下出血、轻度血肿、穿刺部位渗血),100.2015.003.027,一项荟萃纳入2012年11月以前发表的评估双联抗血小板药物治疗与单用一种抗血小板药物的随机对照研究及CHANCE研究，共计14项研究9012例急性非心源性缺血性卒中或TIA患者，疗效终点事件为卒中复发或卒中/TIA/急性冠脉综合征/死亡联合终点事件，安全终点事件为主要出血,2013最新荟萃分析：双抗使用减少复发且不增加出血风险,WongKS,etal.Circulation2013;128(15):1656-66.,100.2015.003.028,中国专家共识建议：轻型卒中患者应尽早给予双抗治疗21天，随后氯吡格雷单药治疗90天（短期双联抗血小板治疗）,短暂性脑缺血发作中国专家共识组.中华医学杂志2014;94(27):2092-2096.,100.2015.003.029,权威指南推荐：轻型卒中患者应尽早给予双抗治疗，此后氯吡格雷单药可作为长期二级预防一线用药,1.短暂性脑缺血发作中国专家共识组.中华医学杂志2014;94(27):2092-2096.2.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志2015;48(4):258-273.,轻型卒中(NIHSS评分3分)急性期患者(起病24h内)，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d，随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d)，总疗程为90天。此后氯吡格雷、阿司匹林可作为长期二级预防一线用药(I/A),2014TIA与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识1,100.2015.003.030,目录,选择缺血性卒中抗血小板药物需兼顾疗效和安全性综合评估临床常见抗血小板药物的疗效和安全性关于抗血小板药物用药时间和用药剂量的讨论,100.2015.003.030,缺血性卒中常见抗血小板药物的指南推荐剂量,2014中国缺血性卒中二级预防指南1氯吡格雷(75mg/d)(I,A)阿司匹林(50325mg/d)(I,A)2014美国AHA/ASA预防卒中及TIA指南2做为初始用药：阿司匹林(50325mg/d)单药(I,A)做为初始用药：阿司匹林(25mg/d)+缓释双嘧达莫(200mg/d)(I,B)长期二级预防：氯吡格雷(75mg)(II,B)指南目前未推荐西洛他唑的使用剂量，证实西洛他唑有效的CSP2研究中使用的是100mgbid,1.中华医学会神经病学分会.中华神经科杂志2015;48(4):258-273.2.AHA/ASA.Stroke.2014;45:2160-2236.,100.2015.003.032,缺血性卒中患者服用更低剂量氯吡格雷(50mg/d)，不降低出血事件发生风险,118个日本机构的1100例非心源性缺血性卒中（随机入组前发作至少8天）患者，随机接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治疗52周。,COMPASS研究：氯吡格雷50mg/dvs75mg/d服用1年出血风险无差异,100.2015.003.033,1.CerebrovascDis2012;34；229-39.,出血不良事件,专家共识：长期联合使用抗栓药物，应将药物剂量调整至最低有效剂量,1.中华内科杂志.2013:52(3):264-70,长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，华法林剂量将国际标准化比值（INR）目标定在2.0-2.5，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。,100.2015.003.034,抗