糖皮质激素临床应用(2)

糖皮质激素临床应用,内分泌遗传代谢科过敏及免疫缺陷病科儿童保健科,球状带,束状带,网状带,性激素,糖皮质激素氢化可的松,盐皮质激素醛固酮,失盐,类固醇激素合成过程,胆固醇孕烯醇酮孕酮去氧皮质酮皮质酮醛固酮,17羟-孕烯醇酮17羟-孕酮11-去氧皮质醇皮质醇,脱氢表雄酮雄烯二酮雌酮睾酮雌二醇,CYP11A,3-HSD,CYP21A,CYP11B2,CYP11B2,CYP17A,CYP17A,CYP21A,CYP11B2,17,20Lyase,17,20Lyase,3-HSD,3-HSD,17-HSD3,17-HSD1,CYP19,CYP19,女性男性化男性性早熟,肾上腺增生,ACTH,垂体,先天性肾上腺皮质增生症,女孩为男性化体征,正常新生儿外生殖器,正常儿童,患病儿童,男孩同性性早熟,先天性肾上腺皮质增生症,肯达尔EdwardCalvinKendall(18861972)MayoClinic1934年分离出可的松,賴希斯坦因TadeusReichestein(18971996)瑞士巴塞尔大學,亨奇PhilipShowalterHench(18961965）MayoClinic,发现肾上腺皮质激素及其结构和生理效应1950诺贝尔生理/医学奖,肾上腺皮质激素分类,糖皮质激素(glucocorticoids)正常人体内主要为皮质醇(cortisol)盐皮质激素(mineralocorticoids)主要为醛固酮、去氧皮质酮和皮质酮（可的松）作用：保钠排钾,糖皮质激素,糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）肾上腺皮质束状带合成和分泌，包括一类激素化学特征：具有21个碳原子的典型固醇结构其代表产物：皮质醇(cortisol)，又称氢化可的松(hydrocortisone)健康成人每天分泌量：15-25mg,肾上腺皮质激素基本结构,必需基团：基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基,内源性糖皮质激素,可的松C11位羟化,糖皮质激素活性,外源性糖皮质激素,糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8,C1=C2双键结构,无需肝脏代谢活化,亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0,糖皮质活性盐皮质活性,亲脂性增加糖皮质活性5盐皮质活性0.5,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用没有增强略有下降,生物半衰期,抗炎作用,血浆半衰期延长,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,蛋白结合降低游离增加,抗炎作用增强,作用时间延长,C1,2位不饱和双键环A几何形态改变,泼尼松龙泼尼松,抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础,药理学作用改变,药代动力学特征改变,与糖皮质激素受体亲和作用,盐皮质激素作用明显下降,组织分布生物半衰期,抗炎作用,组织穿透性加强,代谢降低,化学结构变化,水钠潴留,分布体积变大,抗炎作用增强,作用时间延长,C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键,地塞米松,脂溶性增加,抗炎活性增加,受体亲和力增加,蛋白结合降低游离增加,生物半衰期延长,糖皮质激素作用,生理剂量下，糖皮质激素在体内作用广泛调控糖、蛋白质、脂肪代谢的所必需调节钾、钠和水代谢的作用维持机体内外环境平衡起重要作用药理剂量下，抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用糖皮质激素临床应用广泛,糖皮质激素：生理剂量和药理剂量,生理剂量：氢化可的松15-20mg/d。相当于泼尼松5mg/d药理剂量：以泼尼松为例小剂量：1.0mg/kg/d或30mg/d，30mg/d，500mg/d的剂量受体已被完全占据，不再通过核内受体基因效应主要通过非基因效应发挥作用。对血糖、血压等生理指标影响较大维持剂量：2.5-15.0mg/d（以泼尼松为例）,糖皮质激素半衰期,血浆半衰期和生物半衰期血浆半衰期是指糖皮质激素血浆浓度下降一半的时间反映药物体内的排泄、生物转化及储存的速度根据其血浆半衰期分短、中、长效三类短效激素：氢化可的松、可的松中效激素：泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙长效激素：地塞米松、倍他米松,糖皮质激素半衰期,生物半衰期：药物疗效下降一半的时间血浆半衰期和生物半衰期呈正相关关系糖皮质激素通过核内受体，基因转蛋白合成而发挥作用疗效持续时间由生物半衰期决定决定对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制时间按生物半衰期按此制定给药方案短效糖皮质激素的作用时间8-12小时中效糖皮质激素的作用时间18-36小时长效糖皮质激素的作用时间36-54小时,不同糖皮质激素的剂量换算关系,基于糖皮质激素基本作用可的松25mg氢化可的松20mg泼尼松龙松5mg甲基强的松龙4mg地塞米松0.75mg,糖皮质激素理糖、理盐作用,糖皮质激素半衰期(血浆和生物),不同糖皮质激素作用特点,短效激素：氢化可的松具有糖皮质激素和盐皮质激素的活性作用时间短，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较轻适合用于肾上腺皮质功能不全的生理替代治疗在急性或严重应激状态下，无需在肝脏转化直接发挥糖皮质激素作用,不同糖皮质激素作用特点,长效激素：地塞米松抗炎效力强，作用时间长对下丘脑-垂体-肾上腺轴的危害较严重不适宜长期用药治疗自身免疫性疾病主要是选用中效糖皮质激素激素泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙不同糖皮质激素作用性不同可的松和泼尼松需在肝脏转化成活性形式的氢化可的松和泼尼松龙严重肝病时宜用氢化可的松或泼尼松龙甲泼尼龙疗效不受肝功能影响，吸收后直接发挥作用,糖皮质激素疗程,短程治疗：疗程3个月大剂量冲击治疗：疗程多5天终身替代治疗,糖皮质激素疗程,短程治疗疗程小于1个月包括应激性治疗适用于感染或变态反应类疾病如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等短程治疗须配合其他有效治疗措施，停药时需逐渐减量至停药,糖皮质激素疗程,中程治疗疗程1-3个月适用于病程较长且多器官受累性疾病如风湿热，肾病综合征等生效后减至维持剂量，停药时需要逐渐递减,糖皮质激素疗程,长程治疗疗程大于3个月适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身免疫病如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等维持治疗可采用每日或隔日给药停药前亦应逐步过渡到隔日疗法后逐渐停药,糖皮质激素疗程,冲击治疗疗程多小于5天适用于危重症病人的抢救如暴发型感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等冲击治疗须配合其他有效治疗措施，可迅速停药若无效大部分情况下不可在短时间内重复冲击治疗,糖皮质激素疗程,终身替代治疗适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症并于各种应激情况下适当增加剂量,妊娠期应用糖皮质激素注意事项,大剂量使用糖皮质激素者不宜怀孕孕妇慎用糖皮质激素在妊娠最初3个月时用药的安全性存在争论动物实验糖皮质激素增加胚胎腭裂风险引起胎盘功能不全、流产、宫内发育迟缓荟萃分析显示全身用药可导致腭裂（少量）与用药明显相关妊娠12周后上颚发育结束，之后用药相对安全,妊娠期应用糖皮质激素注意事项,虽可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和胎儿利弊用药特殊情况下，可根据情况决定糖皮质激素使用慢性肾上腺皮质功能减退症先天性肾上腺皮质增生症患者妊娠期应坚持糖皮质激素的替代治疗严重的妊娠疱疹、妊娠性类天疱疮也可考虑使用糖皮质激素早产儿分娩前，为促进肺表面活性物质合成母亲使用地塞米松地塞米松透过胎盘比例大，可通过孕妇用药治疗某些胎儿疾患,哺乳期应用糖皮质激素注意事项,糖皮质激素类药物可由乳汁痕量分泌乳汁浓度是血浆浓度的5%-25%泼尼松和泼尼松龙在母乳中浓度较低不足新生儿内源性皮质醇的1/10哺乳期妇女可以应用强的松应用生理替代剂量、小剂量、维持剂量对婴儿不会造成不良影响,糖,哺乳期妇女接受中等剂量、中程治疗方案时应暂停哺乳以避免经乳汁分泌的糖皮质激素对婴儿生长发育造成不良影响中效激素在母乳中有微量分泌母亲服用泼尼松20mg/日，甲泼尼龙8mg/日乳汁中含量忽略不计推测地塞米松分子量低，完全可分泌进入乳汁应避免长期使用，或用药期间停止哺乳,哺乳期应用糖皮质激素注意事项,儿童应用糖皮质激素注意事项,糖皮质激素对儿童独特的副作用：生长迟缓全身用药、长期使用可抑制儿童生长发育推荐使用短效和中效制剂避免使用长效制剂以降低糖皮质激素对患儿生长和发育的影响口服中效制剂、隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D可用生长激素对抗抑制生长作用,维生素D：糖皮质激素“天敌”,糖皮质激素所有的副作用均可以用维生素D预防,Holick,MF.MolecularAspectsofMedicine.Dec2008.29(6).361-368.,VitD时尚作用,调控细胞生长防止癌症,调控免疫功能抗感染防止自身免疫性疾病,钙磷代谢骨健康血压胰岛素合成糖尿病心血管疾病,自分泌旁分泌作用,内分泌作用,维生素D与糖皮质激素协同作用,糖皮质激素是治疗过敏性疾病的一线药物维生素D与糖皮质激素能协同诱导出一类免疫耐受的树突状细胞减轻对自身及外界抗原的过敏反应临床和流行病学资料显示维生素D与糖皮质激素在治疗哮喘患者时存在协同效应提取对激素抵抗和对激素敏感的哮喘患者外周血CD4+T细胞进行培养Ystrakis7激素抵抗哮喘患者CD4+T培养液，加入1，25(OH)2D3地塞米松诱导IL-10分泌恢复到激素敏感的哮喘患者水平,维生素D改善糖皮质激素抵抗,糖皮质激素抵抗的分子机制：糖皮质激素与受体结合减少、受体表达下降炎症途径活化增强等逆转激素抵抗，不仅可以减少激素的用量对激素抵抗的哮喘患者更有有非常重大的意义维生素D增强糖皮质激素抗炎效应或逆转激素抵抗维生素D诱导Tregs细胞分泌IL-10增强IL-10表达。,普通维生素D,骨化三醇阿法骨化醇,神经系统发育迟缓免疫低下易合并感染,钙磷代谢,普通维生素D制剂活性维生素D制剂,不同维生素D剂型的作用机制,普通维生素D机体健康作用,活性维生素D骨健康作用,如何选择维生素D制剂,Vit