儿科抗菌药物PKPD理论与应用.ppt

抗菌药物PK/PD理论与实践,药学部2018.3.12,吸收,分布,代谢,排泄,药物体内过程,t1/21个t1/2消除50%3.3个t1/2消除90%,药物代谢动力学Pharmacokinetics,PK,药物代谢动力学Pharmacokinetics,PK,药物代谢动力学（PK）：研究药物在体内量的变化规律，并且从速度论的观点出发，寻找数学公式来阐明药物在体内的位置（隔室）、数量（或浓度）与时间的关系对药理学、临床药学、药效学、药物设计及生物药剂学等等都有重要指导作用设计新药、改进药物剂型以提高疗效优选给药方案已发挥其最大疗效,药代动力学基本原理,房室模型速度过程药代动力学参数,房室模型：将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室，只要体内某些部位接受及消除药物的速率常数相似，都可以归纳为一个房室。房室的划分与解剖位置及生理功能无关。,房室模型,速度过程,又称为动力学过程，反映药物在体内的转运速率特点,按药物转运速率与药物量或血药浓度之间的关系，分为一级速度过程、零级速度过程、非线性速度过程,一级零级非线性K速率常数X药物量或浓度Vm最大速率Km米-曼常数,药代动力学参数,药物半衰期t1/2表观分布容积V清除率CL药时曲线下面积AUC血药峰浓度Cmax生物利用度F,t1/21个t1/2消除50%3.3个t1/2消除90%,药效动力学（Pharmacodynamics,PD）,药物对机体产生的生物效应，描述了效应随着浓度而变化的动力学过程对抗菌药而言，研究抗菌活性变化的时间过程，与临床疗效的关系决定了达到成功治疗的给药剂量和给药方法临床主要参数：MIC（最低抑菌浓度）,PK/PD相关评价参数,PK/PD评价参数AUC/MIC（时间曲线下面积-血清抑菌浓度）Cmax/MIC（血清峰浓度/血清抑菌浓度）TMIC（给药后血药浓度大于MIC的持续时间）PAE:抗菌素后效应，反应抗菌药作用于细菌后的持续抑制作用,抗菌药的PK/PD特征,三种抗菌药绿脓杆菌,妥布霉素（氨基糖苷类）,环丙沙星（喹诺酮类）,替卡西林（青霉素类）,头孢唑啉-克雷伯氏菌,30min60min120min,5ug/ml,10ug/ml,20ug/ml,头孢噻肟抗菌活性,Cmax/MIC,AUC/MIC,TMIC,给药方案的制定与优化,优良方案,最大程度减少不良反应,避免细菌发生耐药性,最有效地清除细菌,浓度依赖性抗菌药,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B等其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：AUC0-24/MICCmax/MIC,氨基糖苷类药物每日1次和每日3次给药的比较,1、氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。2、在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。3、但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。应注意单次投药最大剂量。,时间依赖性抗菌药,包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类,多数-内酰胺类抗菌药物tMIC达到给药间隔的40%50%时，其杀菌活性可达到85%以上。采每日多次给药，可以使tMIC有效增加，增加药物剂量则对tMIC影响极小,用于评价时间性药物杀菌作用的参数主要有：tMIC,增加每天给药次数,以PK/PD理论为指导的碳青霉烯的最佳给药方案，即以获得较大的TimeMIC比值为目标，增加每日给药次数为最高效率方法。,1,2,3,延长点滴时间或持续给药（Duration）,美罗培南1gq8h分别iv1h/2h/3h,处方1,基本信息：患儿女2岁1月主诉：流涕5天简要病史：流黄脓涕，有咳嗽，有痰，无气促，无发热，无呕吐，无腹泻。诊断：急性支气管炎,处方2,基本信息：患儿男10岁主诉：复诊简要病史：1-3“发热、咳嗽1天”首次就诊。1-5复诊，发热反复，伴咳嗽，有痰，无鼻塞流涕。诊断：支气管炎,处方3,基本信息：患儿男2岁主诉：发热1天简要病史：1天前开始发热，热峰38.5，咳嗽，无流涕无声嘶。诊断：支气管炎,上述病例均存在单次给药剂量大，给药次数减少的情况。,在正确的用量下，适当增加给药次数，能取得更好的杀菌效果。比如对于2岁大的患儿，给予阿莫西林克拉维酸钾颗粒125mgtid的效果要优于250mgbid。同理，头孢硫脒50mg/kg/次bid的