抗凝药物发展

抗凝药物机制及发展,阜外医院 药剂科 丁征E-mail：409883075,血栓的构成,血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应,正常内皮细胞的抗栓特性,内皮损伤诱发血栓形成示意图,凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,动脉血栓形成,高流速、高度依赖血小板,动脉,T M,PGI2,预防和治疗动脉系统血栓抗血小板+抗凝治疗,静脉血栓形成 低流速、对血小板依赖程度很低,静脉,T M,PGI2,预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主,传统凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237,对传统凝血模式的质疑,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832,XII因子缺乏患者无出血倾向,?,修订的凝血模式,内源性凝血途径,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板激活,VIIa,组织因子,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,凝血、抗凝体系及抗凝治疗靶点,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,内源性凝血途径,VIIa,组织因子,Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,组织因子途径抑制物,抗凝血酶III,蛋白C/蛋白S,凝血级联反应及抗凝治疗靶点,普通肝素的发现,1916年 The Johns Hopkins University Jay Mclean ：狗肝脏中提取出脂溶性抗凝物质1918 William Henry Howell：Heparin,普通肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,30年代普通肝素进入临床应用,1937年4月16日研究者将肝素从志愿者头臂动脉灌注2小时，结果未发现任何毒性反应，证明肝素可安全、有效地用于人体。1939年，Mclean用肝素治疗心内膜炎患者1943年Mclean用肝素治疗下肢坏疽患者,普通肝素的抗凝特性,平均分子量15000 D（3000 D-30000 D）不同化合物组成的硫酸化多糖，三分之一为具有抗凝活性的戊多糖成分。,药理作用,与抗凝血酶形成复合物而间接抗凝，可使抗凝血酶对IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa的抑制率增加1000倍抗Xa活性与抗IIa活性比值：1:1,抗凝作用,口服不能经胃肠道吸收，IV起效快，SC生物利用度3070%；UFH与多种微孔蛋白和细胞非特异性结合， 个体差异大；鱼精蛋白能完全中和肝素的作用,药代动力学,通常监测APTT以判断肝素的抗凝疗效，该值应维持在正常值的1.52.5倍；持续静脉输注以5000U静注，继以1000/h静滴；皮下注射每日予2500035000U，bid,临床应用,普通肝素的不良反应,出血：1%33%；风险因素（近期外科手术史、创伤史、消化性溃疡、血小板功能异常）；研究显示持续静脉滴注的出血发生率低于间歇用药。骨质疏松：孕期使用肝素17%有骨质丧失，2%3%出现自发性椎骨骨折。肝素诱导的血小板减少（HIT）：2.7%5%的患者在接受肝素治疗后57天血小板下降50%以上，同时伴有血栓形成风险增加的状况。其机制可能为肝素诱导产生抗体，形成IgG-肝素-血小板4因子复合物，激活血小板凝聚成血小板微体，进而启动血栓形成和血小板减少，再次接触肝素可在使用后48h内发病。采取措施：停用肝素；可采用水蛭素；暂时不能使用华法林。,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,40年代华发林进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,华法林的历史,20世纪20年代初，牛羊出血不止腐烂的苜蓿草1933年，威斯康辛州立大学的卡尔林克双香豆素合成的双香豆素作为鼠药1948年，合成香豆素衍生物华法林（WARFarin）1950年，美国FDA批准华法林作为口服抗凝药物用于人体,华法林钠片,用于瓣膜病、人工瓣膜置换术后、心腔内血栓形成、房颤血栓栓塞的预防、静脉血栓栓塞的预防和治疗,华法林抗凝机制,（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S）,生物利用度高：90%达峰时间：90min血浆蛋白结合率：高半衰期：3642h代谢：肝细胞色素 P450酶 CYP2C9靶点：维生素K氧化还原酶 VKORC1拮抗剂：维生素K,患者因素年龄体质量基础INR 遗传因素CYP2C9和VKORC1 临床因素合并用药合并疾病饮食状态,华法林个体差异的原因,药物、食物、膳食补充剂与华法林的作用,华法林抗凝治疗的中国专家共识,抗菌药物,心血管系统药物,抗栓药物,其他类,三代头孢类：头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松大环内酯类、喹诺酮类、抗真菌类、抗厌氧菌类、磺胺类,胺碘酮、降脂药（某些他汀、贝特类）,抗凝药物：UFH、LMWH、戊糖类、水蛭素类、IIa、 Xa抗血小板药物：阿司匹林、ADP受体拮抗剂、 血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂溶栓药物.：链激酶、尿激酶、rt-PA,苯溴马隆、NSAID,与华法林有相互作用的药物,食物与华法林的作用,监测指标：凝血酶原时间（PT: II, IX, X） 国际标准化比值（INR） 静脉抽血/采指尖血快速检测抗凝强度：不同病种抗凝强度不同 房颤：2.03.0 ； 肺栓塞：2.03.0 瓣膜置换术后：主动脉瓣1.82.2；二尖瓣1.82.5； 双瓣：1.82.5 初始剂量：标准抗凝强度（3mg/2.5mg）剂量调整：谨慎调整剂量（1/4片），频繁调整会使INR波动监测频率：住院患者/门诊患者有所不同， 最长一般不超过1个月,华法林的剂量和监测,INR异常和（或）出血时的处理： 未出血：3INR4.5时停药，INR4.5时肌注维生素K； 出血： 根据出血情况作不同处理。 轻微出血：鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜淤癍 月经过多等 不必立即停药或减量，应积极寻找原因并加强监测 严重出血：肉眼血尿、消化道出血、颅内出血 立即停药，肌注维生素K 510mg，必要时输注血浆、 凝血酶原复合物等,华法林的不良反应,非出血性副作用 最主要是皮肤坏死，虽不常见，但较为严重，通常发生在用药后的第38日，由广泛的微静脉和皮下脂肪内的毛细血管栓塞造成，引起坏死的机制尚不清楚，有报道与蛋白C的缺乏有关。 采取措施：使用治疗量肝素的同时重新应用低剂量的华法林（如2mg/d），并在几周后逐步增加华法林的剂量。妊娠期的抗凝 妊娠期第612周华法林的致畸风险最高，可采用UFH治疗，华法林不排入乳液，哺乳期间可继续使用,华法林的不良反应,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,80年代LMWH进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,切碎普通肝素 70年代低分子肝素的发明,UFH,LMWH,高亲和力结构,物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶,低分子量肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素/LMWH,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa：抗IIa活性 24:1,低分子量肝素抗凝机制,低分子量肝素相对于普通肝素的优点,普通肝素起效迅速注射和滴注的个体化差异大，治疗窗窄有HIT的风险需进行APTT和血小板的监测,普通肝素 vs 低分子量肝素,低分子量肝素更能预测的抗凝剂量-效应关系.皮下生物利用的改善较长的生物半衰期较少的HIT降低了常规实验室监测要求,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年戊糖进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,水蛭素类静脉直接凝血酶抑制剂（DTIs）,1884年英国爱丁堡在读研究生John Berry 发现水蛭唾液腺可分泌一种抗凝物质1957年Markwardt从水蛭中成功分离天然水蛭素，1976年确定完整结构,通常用于不推荐使用普通肝素的情况下，如用于HITT、抗凝血酶缺乏、或ACS,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2002年戊糖进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,2002年欧盟和美国FDA相继批准磺达肝癸钠上市,80年代戊糖发现,1981-1982 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点高度选择性抑制 Xa 的抗凝药物，纯化学合成的由5个糖链单位组成 的小分子物质,普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性,戊糖分子量1728d只有抗Xa活性,戊糖作用机制示意图,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175,静脉直接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠,皮下注射生物利用度100%，注射后25min达到最大浓度的1/2，t1/2为17h，不会非特异性地与其他血浆蛋白相结合；每天1次皮下注射2.5mg（骨科手术、VTE的早期治疗）；,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2004年希美加群进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,2006年希美加群因肝毒性从欧洲市场撤回，美国未批准上市。,达比加群酯口服直接 IIa 抑制剂,Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接Xa抑制剂,2008,2008年利伐沙班进入临床,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,NOAC的适应症和剂量,NOAC的药代动力学特征,根据肾功能调整NOAC的剂量,华法林 vs