药物不良反应.ppt

药物不良反应,药学系,adversedrugreaction,2020/5/8,2,adr的概念发生的原因疾病对adr的影响严重不良反应不良事件不良反应的分类不良反应的流行病学不良反应的识别方法不良反应监测和防治,内容,2020/5/8,3,adversedrugreactionaresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.whotechnicalreport(1972),2020/5/8,4,adversedrugreaction,adr合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应排出用药过量、用药不当、药物滥用和治疗错误所致的药物反应是伴随正常药物治疗的一种风险,2020/5/8,5,按照药品不良反应发生机率评价，全国5000万住院病人中，约有10%30%的病人会发生各种用药不良反应，至少有250万病人发生较为严重的药品不良反应，其中因药品不良反应造成死亡的达到20万人,2020/5/8,6,药品不良反应的范畴药品引起的各种类型的过敏反应疑因药品引起的人体各系统、器官、组织的功能和形态方面的异常疑因药品引起的癌症、畸胎或突变反应非麻醉药品引起的药物依赖性疑为药品间不良相互作用导致的反应疑因药品致残、丧失劳动能力、危及生命或引起死亡的药物反应其它一切意外的药物反应,2020/5/8,7,药物不良反应发生频率国际医学科学组织委员会(counsilforinternationalorganizationofmedicalsciences，cioms)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率10%：十分常见(verycommon)1%,10%：常见(common,frequent)0.1%,1%：偶见(uncommon,infrequent)0.01%,82.1%其中24种药物合用者为最多，个别用到6种以上合并用药发生adrs明显高于单独用药(4.6:1)5种药物并用时，adrs发生率为4.2%610种药物并用时，adrs发生率7.4%20种药物并用时，adrs发生率为40%,不良反应的合并用药分布,2020/5/8,67,不良反应的识别,药物治疗与药物不良反应的出现在时间上有合理的先后关系(潜伏期)符合药物的药理学特征，并可排除药物以外因素造成的可能性a型区别症状b型原有的基础疾病、其他疗法、药物药物或药物食物的相互作用有该药物相关不良反应的文献报道,2020/5/8,68,去激发试验(dechallenge)观察停药后药物不良事件是否消失。当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减轻，即为去激发阳性再暴露(再激发，rechallenge)当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发试验，尤其在认为药物为病人所必需时如可能造成不可逆转的损害，就不能进行该项试验,2020/5/8,69,who的可疑不良反应因果关系分级1.certain(definite)2.probable/likely3.possible4.unlikely(doubtful)5.conditional/unclassified6.unassessible/unclassifiable7.(nopossible),2020/5/8,70,certainaclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,occurringinaplausibletimerelationshiptodrugadministration,andwhichcannotbeexplainedbyconcurrentdiseaseorchemicals.theresponsetowithdrawalofthedrug(dechallenge)shouldbeclinicallyplausible.theeventmustbedefinitivepharmacologicallyorphenomenological,usingasatisfactoryrechallengeprocedureifnecessary.,2020/5/8,71,probable/likelyaclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,unlikelytoconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals,andwhichfollowsaclinicallyreasonableresponseinwithdrawal(dechallenge).rechallengeinformationisnotrequiredtofulfilthisdefinition.,2020/5/8,72,possibleaclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withareasonabletimesequencetoadministrationofthedrug,butwhichcouldalsobeexplainedbyconcurrentdiseaseorotherdrugsorchemicals.informationondrugwithdrawalmaybelackingorunclear.,2020/5/8,73,unlikelyaclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,withatemporalrelationshiptodrugadministrationwhichmakesacausalrelationshipimprobable,andinwhichotherdrugs,chemicalsorunderlyingdiseaseprovideplausibleexplanations.,2020/5/8,74,conditional/unclassified,aclinicalevent,includinglaboratorytestabnormality,reportedasanadversereaction,aboutwhichmoredataisessentialforaproperassessmentortheadditionaldataareunderexamination.,2020/5/8,75,unassessible/unclassifiable,areportsuggestinganadversereactionwhichcannotbejudgedbecauseinformationisinsufficientorcontradictory,andwhichcannotbesupplementedorverified.,2020/5/8,76,不良反应的判断标准,标准肯定很可能可能可疑不可能合理的时间顺序yyyyn已知的药物反应类型yyynn去激发可以改善yyy/ny/nn再激发重现yy/ny/ny/nn其他因素可解释nny/ny/ny,2020/5/8,77,药品不良反应监测,adr的发现、报告、评价和控制过程目的研究adr的因果关系和诱发因素；有利于尽早发现adr；使药监部门及时了解有关adr的情况；并采取必要的预防措施，以保障公众用药安全,2020/5/8,78,药品不良反应报告和监测管理办法,药品生产企业、药品经营企业、医疗卫生机构应按规定报告所发现的药品不良反应国家鼓励有关单位和个人报告药品不良反应药品不良反应实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告,2020/5/8,79,药品不良反应监测管理规定,国家实行药品不良反应报告制度药品生产企业、药品经营企业和医疗机构必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和反应,2020/5/8,80,发现可能与用药有关的严重不良反应，必须及时向当地药品监督管理部门和卫生行政部门报告对已确认发生严重不良反应的药品，药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并组织鉴定，鉴定结论作出之日起15日内依法作出行政处理决定,2020/5/8,81,adr监测的必要性,新药临床试验的局限性：设计toosimple范围toonarrow人数toosmall受试者toomiddle时间tooshort,2020/5/8,82,药品不良反应监测的目的,（1）尽早发现药品不良反应的信号（2）寻找药品不良反应的诱发因素（3）探究药品不良反应的发生机理（4）定量性地进行药品的利弊分析（5）反馈药品不良反应监测的信息（6）为政府管理部门决策提供依据,2020/5/8,83,重点药品监测intensivemedicinesmonitoring,主要是对一部分上市新药加强监测，以利于及时发现一些未知的或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统专家咨询委员会根据该药是否为新型药物，其相关药品是否有严重不良反应，并估计该药是否会被广泛应用而决定其能否进入重点药品监测目录,2020/5/8,84,药品上市后的安全性监测,上市前经过动物试验和临床试验，仍不足以保证药物的安全性1.动物与人存在种属差异，人体上发生的不良反应有些在动物身上不能表现出来2.临床试验由于病例少，试验过程短，对试验对象的要求和用药条件控制严格，试验目的单纯，对adr发生率低(1%)及在特殊人群中才能发生的不良反应不易被发现,2020/5/8,85,药品生产、经营企业和医疗卫生机构必须指定专(兼)职人员负责本单位生产、经营、使用药品的不良反应报告和监测工作发现可能与用药有关的不良反应应详细记录、调查、分析、评价、处理，并填写药品不良反应/事件报告表每季度集中向所在地的省、自治区、直辖市药品不良反应监测中心报告,不良反应的报告,2020/5/8,86,新的或严重的药品不良反应应于发现之日起15日内报告，死亡病例须及时报告新药监测期内的药品应报告该药品发生的所有不良反应新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的不良反应,2020/5/8,87,药物不良反应的检测方法,国家药品不良反应监察中心药物不良反应专家咨询委员会省、自治区、直辖市药品不良反应监察中心,监测报告系统的构成,2020/5/8,88,通过干预试验判断药物与不良反应的关系反应停从1959年开始上市销售，1960年销售量迅速上升19601961年初出生短肢畸形病例数亦随之上升。两条曲线相隔3个季度，销售量曲线与这些病例的母亲怀孕初期相吻合1961年12月对反应停进行干预，从市场撤消，1962年下半年以后出生的儿童很少发生这种畸形。说明此不良反应是反应停所致,adr干预法,2020/5/8,89,反应停销售量(占销售总量的比例),5859606162,20151005,短肢畸形例数,15010050,销售量,短肢畸形病例数,沙利度安销售情况与短肢畸形发生率的关系,2020/5/8,90,自愿报告制度列队研究病例对照研究病例记录联结重点医院监测重点药物监测义务性监测,监测报告方法,2020/5/8,91,自发呈报系统(spontaneousreportingsystem)优点：药物上市后adr监测最简单最常用的形式，检测范围广，参与人员多；不受时空限制，是adr检测的主要信息来源缺点：漏报率高；不能计算adr的发生率，缺乏暴露人群的资料；报告的随意性易导致资料的偏差,2020/5/8,92,缺陷构成的主要原因过度归因(over-ascertainment,本身不是adr的归属于adr)低归因(under-ascertainment,本身是adr的而不认为是adr)报告的信息不完善难以确定因果关系,自发呈报系统,2020/5/8,93,基本作用发现adr信号发现即报数量累积，强烈提示某药会引起adr地位及早发现adr信号，形成假说，提出警告；对于罕见的adr，自发呈报是唯一可行的方式条件医务人员对adr的认识和责任感,2020/5/8,94,反应停事件后，提出对药物不良事件(ade)的报道pem中的“事件”被确定为：adr的症状；怀疑为adr的症状；发现症状而到医院就诊；病历上记载的“发热、皮疹、血压、贫血倾向、黄疸”等,处方事件检测prescriptioneventmonitoring,pem,2020/5/8,95,pem的优点迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响对所发生的adr高度敏感基于人群资料，无外源性选择偏倚可探测潜伏期较长的adr相对于前瞻性队列研究费用较少在一定时期内药物暴露和adr发生数较为可信,2020/5/8,96,用于药物流行病学研究的数据库分3种通过记录链结(recordlinkage)方法建立的大型自动记录数据库收集潜在药源性疾病信息的数据库:出生缺陷、恶性肿瘤、毒物中心的数据库记载用药史的数据库:在荷兰由药房储存的患者用药史数据库,自动记录数据库在adr研究中的应用,2020/5/8,97,研究人员根据药物可能引起的adr(症状)，设计成一定形式的问卷表格发给患者，患者根据服药后的实际情况打电话或问卷回答可能的adr电话报告通常呈标准化的、计算机驱动的问讯，研究人员根据反馈结果分析评判，最终确定是否为adr,患者adr自我监测,2020/5/8,98,列队研究(cohortstudies)定期跟踪随访暴露组与非暴露组adr的发生率，分析“因”“果”关系回顾性研究：收集过去药物治疗时发生的特定反应前瞻性研究：事先设定用药与不用药人群，有目的的收集全部资料,2020/5/8,99,回顾性研究系统收集过去药物治疗时发生的特定反应，并将发生这种反应的病人根据是否用过被监测的药物而分组，然后比较两组病人不良反应发生差异可以收集到用药人数和发生不良反应的人数，以便分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素,2020/5/8,100,前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料,2020/5/8,101,列队研究的应用广泛用于新药上市后监测于应用临床后数月或数年后，可能出现少见的不良反应或以前未知的药物相互作用如果不良反应发生率很低，列队研究必须收集大量病例才能确定列队研究能估计不良反应发生率，但由于实践的原因，不能发现罕见的不良反应,2020/5/8,102,病例对照研究(case-controlstudies)调查一组发生了某种“特定疾患”的人群(病例)和过去同时期未发生该“特定疾患”的人群(对照)，比较两组应用药物的差异，判断可疑药物与该疾患的相关性,2020/5/8,103,病例对照研究在怀疑某种ade是药物的adr或药源性疾病时，比较被怀疑药物在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中的应用情况如不良事件确由这种药物引起，则有这种反应的病人会有更高的该药使用率这种研究是回顾性的，可以提示药物和不良反应的因果关系,2020/5/8,104,病例对照研究曾用于发现反应停和海豹肢畸形之间的联系首先提出它们之间有关系的mcbride医生发现在妊娠期服用反应停的患者产下的婴儿先天性畸形发生率为20,2020/5/8,105,病例对照研究可以发现药物引起的罕见不良事件易受回忆偏倚的影响难以建立一个对照人群不能发现不良反应的发生率结果的可靠性不如队列研究,2020/5/8,106,自愿报告制度(spontaneousreportingsystem,srs)黄卡制度(yellowcardsystem)地区性adr监察中心收集、分析各机构自发呈报的adr，及早发现潜在的adr信号，根据这种信号形成假说，使药物adr得到早期警告,2020/5/8,107,由于列队研究和病例对照研究的缺陷，必需实行自发性报告不良反应，可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；是查出少见、罕见、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法,2020/5/8,108,病例记录联结(recordedlinkage)将分散在各数据库内的相关信息联结起来，从中询查与药物有关的adr，效率高，不影响正常医疗活动,中心计算机,分中心,2020/5/8,109,重点医院监测intensivehospitalmonitoring指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。覆盖面虽然较小，但针对性和准确性高,2020/5/8,110,重点药物监测intensivemedicinesmonitoring对部分新药进行上市后监察，以便及时发现一些未知或非预期的不良反应，并作为这类药品的早期预警系统,2020/5/8,111,义务性监测mandatoryorcompulsorymonitoring在自愿报告制度的基础上发展成义务性监测报告制度，要求医师报告每一例不良反应,2020/5/8,112,药物警戒(pharmacovigilance),thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug-relatedproblem.,对药物不良作用或任何与用药有关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动,20