新药设计与开发-第一章

第一章新药研究概述1、药物研究的历史与现状2、新药设计的一般方法3、新药研究与筛选过程,NovoDrugDiscovery,Wewilltalkabout:一、药物发现的发展史二、药物设计学的形成与发展三、药物设计学的现代技术与前沿领域简介组合化学与高通量筛选；计算机辅助药物设计；化学信息学；结构生物学；生物信息学。,NovoDrugDiscovery,Questions：Whatisdrugs？药物是作为药或药中成分的用于诊断、治疗或者是预防疾病的各种分子。,NovoDrugDiscovery,Questions：Whatisthedifferencebetweencompoundanddrugs?,NovoDrugDiscovery,Questions：Whatisdrugdesign?Drugdesignalsosometimesreferredtoasrationaldrugdesignistheinventiveprocessoffindingnewmedicationsbasedontheknowledgeofthebiologicaltarget.Thedrugismostcommonlyaorganicsmallmoleculewhichactivatesorinhibitsthefunctionofabiomoleculesuchasaproteinwhichinturnresultsinatherapeuticbenefittothepatient.,NovoDrugDiscovery,Thewholeprocedureofdrugdesign?,NovoDrugDiscovery,Thewholeprocedureofdrugdesign?,NovoDrugDiscovery,Thewholeprocedureofdrugdesign?,NovoDrugDiscovery,Thewholeprocedureofdrugdesign?,NovoDrugDiscovery,Timenecessaryfordrugdesign?,NovoDrugDiscovery,随机筛选阶段，定向发掘阶段药物设计阶段,Medicinalplant1.Opiumpoppy(morphineusedaspainkiller),Medicinalplant2.cinchonabark(quinineformalaria),Medicinalplant2.cinchonabark(quinineformalaria),Medicinalplant2.cinchonabark(quinineformalaria)金鸡纳树皮是人类发现的第一种有效治疗疟疾的药物。金鸡纳树广泛分布在南美洲从委内瑞拉到玻利维亚的安第斯山脉以东地区，生活在那里的印第安人很早就发现了金鸡纳树皮可以治疗疟疾。西方人大约在1640年左右在秘鲁学到了金鸡纳树的这种抗疟功能。到了1681年，金鸡纳树皮在欧洲就被广泛接受作为治疗疟疾的药物了。,Medicinalplant2.cinchonabark(quinineformalaria)金鸡纳的树皮和根皮含有30多种生物碱，其中以奎宁最多，正是奎宁具有抗疟疾的药效。这之后的几百年间它一直是治疗疟疾的唯一的药物，到二十世纪的四十年代其他的药物被发现。即使那以后奎宁还被用来在有些特殊时候治疗疟疾。奎宁是喹啉类衍生物，能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制疟原虫的蛋白合成。另外，奎宁还能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。在血液中，一定浓度的奎宁可导致被寄生红细胞早熟破裂，从而阻止裂殖体成熟。,Medicinalplant2.cinchonabark(quinineformalaria)十八世纪中叶，欧洲的化学家们开始对药用植物发兴趣。他们相信金鸡纳树皮里含有一种化学物质具有真正的疗效。直到1820年，这种神奇的化合物才被两名法国药学家培尔艾迪（Pierre-JosephPelletier）和卡芳杜(Joseph-BienaimeCaventou)分离出来，他们把这种生物碱命名为奎宁（Quinine）。“奎宁”这个词在秘鲁文字中是树皮的意思。这种化合物被其他的药学家通过实验证明确实就是金鸡纳树皮里的抗疟疾活性成分。培尔艾迪和卡芳杜很快就在巴黎开了一家工厂提取奎宁。从此纯化的奎宁就取代了树皮被用来治疗疟疾。十九世纪末，奎宁由欧洲传入我国，被称为“金鸡纳霜”，当时是非常罕见的药。,Medicinalplant2.cinchonabark(quinineformalaria)1850年，法国药学会号召化学家们寻找人工合成奎宁的方法。但是有机合成在那时候还处在萌芽阶段，有机化学的结构的概念都还没有建立起来。所以化学家的合成奎宁的早期努力都是盲目而不成功的。奎宁的正确的经验分子式直到1854年才得到。看似简单的奎宁的人工合成却经过了一百多年的几代化学家的努力才实现。在后面的50年里，化学家们的工作更多的是集中在试图阐释奎宁的分子结构上。直到1908年，化学家们才明白了奎宁的分子的大致结构，而最终的立体化学结构是到了二十世纪四十年代才彻底搞清楚的。,Medicinalplant3.willowbark()公元前5世纪，希波克拉底(古希腊的医生）曾经记载过“从柳树杆提炼出来的苦味道的药粉，可以用来止痛，减轻发烧（解热）”。这种药物也在苏美尔（也译作苏默），黎巴嫩和亚述记载。北美的原住民也用柳树杆解热和其它药物用途。阿司匹林，或作阿司匹灵（英语：Aspirin）又称乙酰水杨酸，醋柳酸等。由德国化学家霍夫曼在20世纪初正式推出。阿司匹林治疗范围极广，包括感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿痛等，还能预防手术后血栓形成、心肌梗塞和中风，故俗称它为“万灵药”。,Medicinalplant3.willowbark(salicylicacid),Medicinalplant3.willowbark(salicylicacid),Randomscreeing1920-19601921procainelocalanestheticagent1922InsulinAntidiabeticagent1928EstroneFemalesexhormone1928penicillinantibioticagent1944Streptomycinantibioticagent1945ChloroquineAntimalarialagent1952Chlorpromazine氯丙嗪Neurolepticagent1956Tolbutamide甲苯磺丁脲oralantidiabeticagent1960Chlordiazepoxide氯氮卓Tranquillizer,Randomscreening,Randomscreening,Randomscreening,Drugdesign药物研发的困难,Drugdesign药物安全性评价提出的背景氨基比林与白细胞减少症19221934年，氨基比林作为一种新型的解热镇痛药物流行于欧洲、美国，常被人们用于退热、止痛。造成众多用药者粒细胞缺乏，在美国死亡1981人，在欧洲死亡200余人，然而人们并未引起重视。服用氨基比林的患者有许多人发生了口腔炎、发热、咽喉疼痛等症状，血象检查发现粒细胞大量减少。在美国到1934年有1981人死于与使用本用有关的疾病。在欧洲大约有200人死亡。,Drugdesign药物安全性评价提出的背景二硝基酚、三苯乙醇与白内障三十年代初期美国流行“药物减肥”，在美国、欧洲部分国家、巴西等过许多妇女使用二硝基酚做为减肥药。到1937年人们发现这些国家的白内障患者大量增加，调查发现这些患者均使用过二硝基酚，白内障的发生率大约在1%左右。三苯乙醇为一种降低胆固醇的药物，于20世纪50年代后期上市，临床上很快就发现该药能引起脱发、皮肤干燥、男性乳房增大、阳痿、视力下降、白内障，在美国有几十万人服用过此药，引起白内障的约千人。,Drugdesign药物安全性评价提出的背景磺胺酏引起严重的肾脏损害1937年美国某工厂使用二甘醇代替酒精生产磺胺酏剂，用于治疗感染性疾病，结果有300多人发生肾功能衰竭，107人死亡。,Drugdesign药物安全性评价提出的背景氯磺羟喹与亚急性脊髓视神经病氯磺羟喹于1933年上市，主要用于治疗阿米巴痢疾并能预防旅行者腹泻，因此很快流行到许多国家。大约在30多年以后首先在日本发现许多人出现双足麻木、刺痛、寒冷、全身无力等症状，约半数左右的病人伴有不同程度的瘫痪，大约有1/4的病人出现视力减退。流行病学调查发现这是由于服用氯磺羟喹而引起的亚急性脊髓视神经病。由于使用此药而造成的残疾人大约有1万多人，死亡约500人。,Drugdesign药物安全性评价提出的背景孕激素与女婴外生殖器男性化畸形黄体酮等孕激素是上世纪三、四十年代治疗习惯性流产等妇科疾病的常用药物，在50年代美国霍普金斯大学医院的医生发现有许多女婴（大约有600名）出现外生殖器男性化畸形，并对此进行了大量的调查，结果发现这种异常现象与女婴的母亲在孕期曾服用孕激素有关。经过多种动物实验证实孕激素能引起动物雌性幼仔发生外生殖器雄性化现象。,Drugdesign药物安全性评价提出的背景己烯雌酚与少女阴道癌少女患阴道癌的发病率非常低，但在19661969年间，美国波士顿市妇产医院的医生们竟然发现了8例少女患有阴道癌，其比例远远超过了自然发病率。随后进行的流行病学调查研究发现，这些病例的发生与其母亲在孕期服用己烯雌酚有密切的关系。,药物安全性评价提出的背景反应停事件反应停（沙利度胺）最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，期临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚支接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。,药物安全性评价提出的背景,药物安全性评价提出的背景,传统药物的研发,Rationaldrugdesignrationaldrugdesign是依据与药物作用的