糖尿病临床治疗最新进展

糖尿病临床治疗最新进展,目录,循证2012年糖尿病大型循证研究进展创新新型降糖药物的研发和展望转化2012年国外内糖尿病指南的更新与转变热点胰岛素治疗方案之争,目录,循证2012年糖尿病大型循证研究进展创新新型降糖药物的研发和展望转化2012年国外内糖尿病指南的更新与转变热点胰岛素治疗方案之争,糖尿病预防研究的发展历程,AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2011Jan;34Suppl1:S11-61.,对强化降糖治疗心血管获益预期的演变,对糖尿病治疗获益的期望,UKPDS/DCCT结果公布,Banting成功提取胰岛素(狗),胰岛素(狗)首次成功应用于糖尿病患者，永久改变了糖尿病的治疗方式,UGDP研究设计上的缺陷导致未能很好的解释争论，继而又开展了多项严格控糖研究：UKPDS、DCCT和KOMAMOTO,UKPDS、DCCT和KOMAMOTO研究存在的遗憾和思考促使强化降糖治疗研究的诞生：ACCORD、ADVANCE、VADT和ORIGIN研究,ACCORD研究结果公布,ADVANCE研究结果公布,哈佛学派与耶鲁学派关于“糖尿病并发症是否可能预防？”的争论促成了UGDP研究,ORIGIN研究设计,主要有效性终点复合终点1：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合终点2：心血管死亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中或血管重建（心血管、颈动脉或外周血管）或慢性心衰住院,次要有效性终点主要复合终点的任一组分全因死亡率复合微血管事件(肾病或眼病)基线时无糖尿病的患者新发糖尿病,TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319328,ORIGIN研究一项大型的国际性、多中心、随机对照试验，评估与标准治疗相比，甘精胰岛素替代治疗达到空腹血糖正常化(5.3mM或95mg/dL)是否能进一步减少心血管事件?加用-3脂肪酸是否能减少心血管死亡?,主要和次要终点及其组分,TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319328,标准治疗更好,胰岛素更好,随访期间的中位FPG,TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319328,IQR4.45.8,IQR5.77.9,低血糖、体重及其他降糖药物使用情况,TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319328,总体及不同类型癌症(N=953),TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319328,标准治疗更好,胰岛素更好,ORIGIN研究的结论,甘精胰岛素是当前经充分研究的降糖药物长达6-7年的基础胰岛素治疗中未发现新的不良效应低血糖风险低及体重增加小清晰地回答患者的问题基础甘精胰岛素对心血管事件无影响基础甘精胰岛素减少糖尿病的进展基础甘精胰岛素对癌症无影响,TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319328,ORIGIN研究的启示,第“一”个将空腹血糖降到正常范围的大型强化降糖研究甘精胰岛素的严重低血糖发生率仅为1次/100患者-年甘精胰岛素治疗6.2年期间仅增加体重1.6kg与既往随机对照研究结果一致表明，甘精胰岛素不增加肿瘤风险,TheOriginTrialInvestigators.NEnglJMed.2012;367:319328,目录,循证2012年糖尿病大型循证研究进展创新新型降糖药物的研发和展望转化-实践2012年国外内糖尿病指南的更新与转变热点胰岛素治疗方案之争,糖尿病治疗药物的不断进步,RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32(Supplement_2):S223S231.,作用机制明确在国内已上市或接近上市,肠促胰素为基础的治疗药物DPP-IV抑制剂GLP-1类似物/受体激动剂新型胰岛素类似物长效速效抑制肾小管对葡萄糖的重吸收SGLT-2抑制剂,以肠促胰素为基础的药物,DPP-IV抑制剂,西格列汀-MSD维格列汀-Novartis沙格列汀BMS/AZ利拉列汀BI/EliLilly阿格列汀-Takeda每周一次Trelagliptinsuccinate-TakedaMK-3102-MSD,GLP-1类似物/受体激动剂,艾塞那肽/艾塞那肽缓释Amylin/EliLillyBMS/AZ利拉鲁肽Lixisenatide-SanofiAlbiglutide-GSKDuraglutideEliLillySemaglutide-NovoNordisk,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.,作用机制明确需进一步评估可能的心血管获益/风险,DPP-IV抑制剂,西格列汀-TECOS维格列汀-？沙格列汀-SAVOR-TIMI利拉列汀-CAROLINA阿格列汀EXAMINE等,GLP-1类似物/受体激动剂,艾塞那肽/缓释-EXSCEL利拉鲁肽-LEADERLixisenatide-ELIXADuraglutide-REWIND等,JAMAInternMed.2013;():1-6.doi:10.1001/jamainternmed.2013.2720,2013年2月25日：incretin为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险,2013年2月26日,2013年2月27日,以上证据来自回顾性研究目前有9项正在进行的前瞻性研究即将证实incretin为基础的治疗药物的安全性,葡萄糖在肾脏的转运,DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.,研发中的SGLT2抑制剂,DeFronzoRA,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):5-14.,ipragliflozin,Empagliflozin,Mitsubishi,Tofogliflozin,FDA因安全性的担忧拒绝第一个SGLT2抑制剂Dapagliflozin新药申请,关注膀胱癌,欧盟接受Dapagliflozin新药申请,BurkiTK.Lancet.2012Feb11;379(9815):507.,Degludec与甘精胰岛素的头对头对比,FDA报告：Degludec对主要心血管终点事件的影响,主要心血管事件的定义心血管死亡卒中心肌梗死,FDA报告：Degludec对主要心血管复合终点事件的影响,主要心血管事件的定义心血管死亡卒中心肌梗死+不稳定心绞痛,FDA有关degludec3期临床试验结果心血管终点的评估,小结,二十一世纪逐渐涌现了不少新型降糖药物肠促胰素类降糖药物降糖且不增加低血糖风险、不增加体重关注长期心血管获益需关注其致胰腺炎和胰腺癌的风险SGLT2抑制剂有效降糖和体重需关注致膀胱癌风险,目录,循证2012年糖尿病大型循证研究进展创新新型降糖药物的研发和展望转化2012年国外内糖尿病指南的更新与转变热点胰岛素治疗方案之争,2013ADA糖尿病诊疗标准主要更新(vs.2012版),DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66,2012ADA/EASD立场声明主要更新,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79,1次,3次,在1-2种口服药治疗的基础上加用基础胰岛素是最优化的胰岛素起始治疗方案如果患者愿意接受多次注射且HbA1c较高(9%),可考虑基础+餐时胰岛素方案或每日2次预混胰岛素方案对已接受基础胰岛素治疗，空腹血糖达标而HbA1c未达标，考虑增加餐时胰岛素1-3次。部分患者也可考虑转换为每日2次预混胰岛素（虚线），如仍不达标，转换为基础-餐时胰岛素方案,2012ADAEASD有关2型糖尿病个体化管理的立场声明,个体化的胰岛素阶梯方案,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79,2型糖尿病,口服降糖药物,传统磺脲类药物低血糖发生率相对较高,胰岛素治疗,长效胰岛素类似物的使用可降低2型糖尿病患者所有低血糖事件速效胰岛素类似物可降低2型糖尿病患者夜间低血糖的发生,1型糖尿病,长效胰岛素类似物的使用可降低1型糖尿病患者所有低血糖事件速效胰岛素类似物可降低1型糖尿病患者所有低血糖和夜间低血糖的发生,ChinJEndocrinolMetab,2012,28(8):619-623.,中国糖尿病患者低血糖管理的专家共识,基础起始（长效胰岛素）,TDD0.1-0.2U/kg,TDD0.2-0.3U/kg,每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：固定方案：TDD增加2U根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4UFBG7.8-10mmol/L：增加2UFBG6.1-7.7mmol/L：增加1U如发生低血糖，TDD：BG3.9mmol/L：减少10%-20%BG2.2mmol/L：减少20%-40%,血糖控制不达标*,*血糖目标大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖6.1mmol/L，且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整,基础胰岛素起始治疗后可停止或减少磺脲类药物（基础胰岛素类似物优于NPH）,加用GLP-1RA或DPP4-i,加餐时胰岛素,TDD：0.3-0.5U/kg50%基础胰岛素类似物50%餐时胰岛素类似物NPH联合常规胰岛素的治疗方案或预混胰岛素治疗方案不是理想选择，Lessdesirable,每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：增加基础胰岛素剂量：固定方案：TDD增加2U根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4UFBG7.8-10mmol/L：增加2UFBG6.1-7.7mmol/L：增加1U餐时胰岛素：当餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖10mmol/L，餐时胰岛素剂量增加10%预混胰岛素剂量：当空腹或餐前血糖10mmol/L，增加预混胰岛素剂量增加10%如发生晨间低血糖，减少基础胰岛素用量如发生夜间低血糖，减少基础和/或晚餐前或临睡餐前的短效/速效胰岛素用量如两餐间发生低血糖，减少上一餐的餐前短效/速效胰岛素用量,强化治疗（餐时控制）,AACE指南：胰岛素起始及强化治疗方案,DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.IDF20122010版中国2型糖尿病防治指南AACECOMPREHENSIVEDIABETESMANAGEMENTALGORITHM2013,全球各学术组织推荐的降糖目标,全球各学术组织推荐的胰岛素起始治疗,DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.IDF20122010版中国2型糖尿病防治指南AACECOMPREHENSIVEDIABETESMANAGEMENTALGORITHM2013,小结,基于新的循证证据和治疗理念，国内外陆续发表了多个新指南和更新指南从这些新指南可发现：个体化，以患者为中心的治疗策略是降糖治疗的新趋势A1C仍是血糖控制的主要目标，但作为诊断标准仍存在不同意见基础胰岛素是大部分指南推荐的胰岛素起始治疗药物,目录,循证2012年糖尿病大型循证研究进展创新新型降糖药物的研发和展望转化2012年国外内糖尿病指南的更新与转变热点胰岛素治疗方案之争,胰岛素药物的研发在发展21世纪胰岛素研发进展就在于基础胰岛素类似物的问世,BorgooCA,etal.EndocrinolMetabClinNorthAm.2012Mar;41(1):1-24.,比较人胰岛素和胰岛素类似物的药代动力学特性,PositionStatementoftheAmericanDiabetesAssociation(ADA)andtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes(EASD),Long(Detemir),Rapid(Lispro,Aspart,Glulisine),Hours,Long(Glargine),024681012141618202224,Short(Regular),Hoursafterinjection,Insulinlevel,Intermediate(NPH),EASD/ADA共识定义的理想胰岛素,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79,理想的胰岛素,理想的胰岛素治疗应可模拟生理性胰岛素分泌模式,FreemanJS.JAmOsteopathAssoc.2009;109:26-36,不同胰岛素治疗方案的特点,JanPearsonandMargaretA.etal.TheDiabetesEducator2006;32;19S-27S,两种不同的胰岛素治疗方案,BOT,1injection,3injections,2injections,Basalplus,Basalplus,OADfailure,Basalbolus,Basalinsulin,Premixinsulin,Twodifferentinsulinregimenpathway,IncreasingfailureofBetacellfunction,预混胰岛素治疗的特点,RizviAA,etal.Insulin2007;2:6879.,预混胰岛素的优势：便宜对病人而言操作简单联合用药少预混胰岛素的不足：不灵活:两种胰岛素成分不能分别调节人适应药：不符合生理，需要生活规律，固定的食物成分比例和进餐时间不能覆盖清晨中餐后的高血糖易发生餐间夜间低血糖血糖波动过大体重增加快医生不容易掌握滴定血糖达标时间长,基础胰岛素治疗符合理想的胰岛素分泌模式,FreemanJS.JAmOsteopathAssoc.2009;109:26-36,基础胰岛素的优势：符合生理，更安全可灵活适用于不同临床情况滴定血糖达标快基础胰岛素的不足：费用,4-T研究3年结果：基础胰岛素组较预混胰岛素组疗效更优，安全性更佳,基础胰岛素组的A1C6.5%达标率显著优于预混胰岛素组基础胰岛素组的低血糖事件显著低于预混胰岛素类似物组，且体重增加更少结果提示基础胰岛素方案的长期疗效和安全性优于预混胰岛素方案,HolmanRR,etal.NEnglJMed.2009;361:1736-47.,为期3年的开放标签、多中心研究中，共纳入了708例接受二甲双胍或磺脲类药物治疗控制血糖不佳的患者，随机加入双相胰岛素2次/天、餐时胰岛素3次/天或基础胰岛素1次/天治疗,甘精胰岛素治疗6-12周的空腹血糖值，对预测HbA1c达标有参考价值，有助于积极调整剂量，以达到空腹血糖正常化,对7项前瞻性、随机、对照研究进行合并分析，共纳入1036例T2DM患者。分别在基线、6、8、12周检测患者的空腹血糖水平，并在24周评估血糖控制情况。以评估是否在胰岛素治疗期间早期检测的空腹血糖水平可鉴别哪些患者不能达到血糖控制，而需要额外的治疗。,KarlD,etal.DiabetMed.2012Jul;29(7):933-6.,基础胰岛素vs.预混胰岛素为基础的治疗策略,预混胰岛素Vs.,以基础胰岛素为基础的治疗方案是EASC/ADA共识推荐的胰岛素治疗的核心方案,InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79,灵活性,较大,甘精胰岛素+OAD强效降糖，较预混胰岛素可使更多患者高质量达标,LAPTOP研究：多中心，随机，开放，平行对照研究，纳入了364例二甲双胍+磺脲类血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG120mg/dl)，随机分为甘精胰岛素加口服降糖药(亚莫利+二甲双胍）组和预混胰岛素组，治疗24周，研究主要终点：A1c降幅,JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9,A1c7%且无夜间低血糖的患者(%),甘精胰岛素+OAD较预混胰岛素胰岛素用量更少，体重增加略少,LAPTOP研究：多中心，随机，开放，平行对照研究，纳入了364例二甲双胍+磺脲类血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG120mg/dl)，随机分为甘精胰岛素加口服降糖药(亚莫利+二甲双胍）组和预混胰岛素组，治疗24周，研究主要终点：A1c降幅,JankaHetal.DiabetesCare.2005;28(2):254-9,剂量减少56%,胰岛素剂量(IU),终点时的体重改变（kg）,甘精胰岛素+OAD较预混胰岛素显著减小低血糖风险,LAPTOP研究：多中心，随机，开放，平行对照研究，纳入了364例二甲双胍+磺脲类血糖控制不佳患者(HbA1c:7.5%-10.5%；FBG120mg/dl)，随机分为甘精胰岛素加口服降糖药(亚莫利+二甲双胍）组和预混胰岛素组，治疗24周，研究主要终点：A1c降幅,JankaHU,etal.DiabetesCare.2005;28:254259.,基础胰岛素vs.预混胰岛素为基础的治疗策略,预混胰岛素Vs.,基础-追加方案较预混胰岛素方案更快速降低HbA1c,一项为期36周的多中心、随机、开放标签、对照研究，入组了484例OADs治疗但无法控制血糖的T2DM患者，随机分组接受甘精胰岛素+3餐时赖脯胰岛素（92.8%的患者2次）或预混赖脯胰岛素501-3次/天治疗。评估两种升级治疗间疗效和安全性的非劣效性。,JainSM,etal.DiabetesObesMetab.2010Nov;12(11):967-75.,基础-追加0-3方案较预混胰岛素方案的HbA1c降幅更明显,AllToTarget研究：一项为期60周、多中心，随机、平行对照的研究，纳入572例使用过2-3种OADs治疗不能达标的T2DM患者，比较预混门冬胰岛素30（PREMIX，192例）、甘精胰岛素加1针谷赖胰岛素（GLARG+1，189例）以及甘精胰岛素逐步加03针谷赖胰岛素（GLARG+03，191例）的疗效与安全性。治疗目标是空腹与餐前血糖100mg/dl；A1C6.5%。研究终点是60周时A1C7%患者的比例，60周时A1C较基线的变化。,Rosenstocketal.Diabetes.2011.,基础-追加方案较预混胰岛素方案的注射次数和胰岛素用量更少,一项为期36周的多中心、随机、开放标签、对照研究，入组了484例OADs治疗但无法控制血糖的T2DM患者，随机分组接受甘精胰岛素+3餐时赖脯胰岛素（92.8%的患者2次）或预混赖脯胰岛素501-3次/天治疗。评估两种升级治疗间疗效和安全性的非劣效性。,JainSM,etal.DiabetesObesMetab.2010Nov;12(11):967-75.,胰岛素剂量(U/kg),胰岛素注射次数,基础-追加0-1方案较预混胰岛素方案体重增加更少,AllToTarget研究：一项为期60周、多中心，随机、平行对照的研究，纳入572例使用过2-3种OADs治疗不能达标的T2DM患者，比较预混门冬胰岛素30（PREMIX，192例）、甘精胰岛素加1针谷赖胰岛素（GLARG+1，189例）以及甘精胰岛素逐步加03针谷赖胰岛素（GLARG+03，191例）的疗效与安全性。治疗目标是空腹与餐前血糖100mg/dl；A1C6.5%。研究终点是60周时A1C7%患者的比例，60周时A1C较基线的变化。,Rosenstocketal.Diabetes.2011.,协方差分析：*p0.05,*p0.01,*p0.001,PreMx-2GLARG+0-1GLARG+0-3,基础-追加0-1和0-3方案均较预混胰岛素方案的低血糖发生率更低,AllToTarget研究：一项为期60周、多中心，随机、平行对照的研究，纳入572例使用过2-3种OADs治疗不能达标的T2DM患者，比较预混门冬胰岛素30（PREMIX，192例）、甘精胰岛素加1针谷赖胰岛素（GLARG+1，189例）以及甘精胰岛素逐步加03针谷赖胰岛素（GLARG+03，191例）的疗效与安全性。治疗目标是空腹与餐前血糖100mg/dl；A1C6.5%。研究终点是60周时A1C7%患者的比例，60周时A1C较基线的变化。,Rosenstocketal.Diabetes.2011.,*P0.001vsPreMx-2,GLARG+0-1,GLARG+0-3,PreMx-2GLARG+0-1GLARG+0-3,基础胰岛素vs.预混胰岛素为基础的治疗策略,预混胰岛素Vs.,基础-餐时方案较预混胰岛素治疗帮助更多患者达到HbA1c7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。,严重低血糖：需要他人帮助和SMBG7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。,TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14,更多患者选择甘精胰岛素-谷赖胰岛素：7:3（P7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c预混胰岛素,基础-餐时7.09.0%)，随机分组接受甘精胰岛素qd+餐时谷赖胰岛素或预混胰岛素bid治疗12周（第一阶段），随后交叉治疗（第二阶段），治疗过程中每周调整剂量，直至HbA1c7.0%。评估患者强化胰岛素治疗达到HbA1c7.0%期间的满意度（PS）、生活质量（QoL）、血糖控制和变异性。,TestaMA,etal.JClinEndocrinolMetab.2012Oct;97(10):3504-14,小结,随着胰岛素的发展，更趋向于可模拟生理性胰岛素分泌模式基础胰岛素vs.预混胰岛素：在