第二章药物代谢动力学概论.ppt

第二章药物效应动力学(pharmacodynamics),第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应1、药物作用：药物与机体细胞相互作用引起机体的初始反应。如NA作用于血管平滑肌细胞的受体。2、药理效应：指药物作用的结果，是机体作用的表现。如NA引起血管收缩，血压上升。*一般情况下对作用和效应并不严格区别，常赋予同样的涵义。3、药物作用的基本类型兴奋和抑制。兴奋和抑制是机体各组织器官活动的基本形式，如果二者正常关系被破坏，人体就要发生疾病。,如：血压过高过低；心跳过速或过缓；体温过高过低；肌肉痉挛或麻痹。以上都是异常现象，可利用药物的作用来调整这种异常状态，使其恢复正常的生理状态，促进疾病的恢复。4、药物作用的选择性（1）概念：某些药物在适当剂量时对一些组织器官作用强，而对另一些组织器官作用弱或无作用。例如：可拉明对呼吸中枢有很强的兴奋作用，而对中枢其他部位作用较弱。（2）选择性是相对的，而不是绝对的。如可拉明。（3）根据药物选择性可进行药物分类。（4）指导临床合理用药。,符合用药目的或能达到防治效果的作用称治疗作用。治疗作用又分为对因治疗和对症治疗。1、对因治疗2、对症治疗3、补充治疗三、不良反应：不符合用药目的甚至给病人带来不适或痛苦的反应。1、副反应例如：胃肠绞痛用阿托品可止痛，同时阿托品又可引起口干，口干则为副反应。,（1）概念：指药物在治疗剂量时引起的与治疗目的无关的作用，一般都不严重。（2）发生副作用的原因：这是由于药物选择性低，作用范围广，当某一作用成为治疗作用时，其他作用就成了副作用。（3）注意：例如麻黄碱。2、毒性反应：指用药剂量过大或用药过久引起的危害性反应，一般比较严重。另外致癌、致畸、致突变也属于毒性反应范畴。用药时应加以特别注意。举例：3、后遗效应：例如：,指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。,4、停药反应：指突然停药后原有疾病加重。5、变态反应（过敏反应）：例如6、特异质反应这是一类遗传异常引起的反应，少数特异质病人对某些药物特别敏感，特别强烈，反应程度与剂量呈正比（与过敏反应不同）.这一类疾病先天性遗传异常,如先天性缺乏血浆胆碱酯酶病人用司可林(骨骼肌松弛药)可发生异常反应.,第二节药物剂量与效应关系一、药物剂量1、最小有效量(浓度):刚能引起效应的剂量(浓度)2、最小中毒量3、治疗量4、极量5、半数致死量（LD50）概念：能引起实验动物死亡一半的剂量。意义：每一个新药在临床应用之前必须作的动物实验，从LD50大小可以了解药物毒性大小。LD50大，则毒性小；LD50小，则毒性大。6、半数有效量（ED50）：能引起实验动物一半起反应的剂量。ED50大小可反映药物作用的强弱。,二、量效关系：在一定范围内同一药物的剂量（或浓度）增加或降低时，药物效应也相应增加或降低，呈正比关系。1、量反应：药物效应可用具体数字计算的反应。例如：心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌收缩或松弛程度。表示方示：百分率。2、质反应：药物效应可用阳性或阴性（全或无）表示。例如：动物死亡、睡眠、惊厥、麻醉等。表示方式：阳性率。,3、效能与强度（1）强度（效价）：药物产生一定效应所需的剂量：其值越小，强度越大。（2）效能：药物最大剂量引起的最大效应。（3）药物强度和效能含义不一样，二者并不平行，是从不同角度来评价药物作用。,治疗指数大的药物安全性大。此表示法有缺点，没有考虑药物最大有效量时的毒性。故有人用1%致死量与99%有效量的比值或5%致死量与95%有效量之间的距离来衡量药物的安全性。,第三节药物的作用机制由于药物种类繁多，机体又相当复杂，所以到目前为止还没有一种学说可以解释所有药物作用机制。下面将一些药物有关的理论作一简单介绍。1、改变细胞周围环境的理化性质：如（1）治疗溃疡病的抗酸药。（2）降低颅内压和眼内压的甘露醇。2、参于细胞物质代谢。3、干扰细胞物质代谢:有些药物化构与机体正常代谢物质非常相似，可参与代谢过程，以假乱真，干扰细胞的某些生化过程，又称抗代谢药。例如：磺胺药与某些细菌的营养物质PABA相似，磺胺药可竞争性对抗PABA参与细菌代谢过程，阻碍细菌生长繁殖。,4、影响生理物质转运5、影响酶的活性例如：抑制酶的活性：新斯的明可抑制胆碱酯酶。促进酶的活性：苯巴比妥。6、作用于细胞膜的离子通道7、影响核酸代谢8、非特异性作用有些药物没有特异性作用，如消毒防腐药，9、作用于受体受体学说是目前阐明药理作用的重要学说。,第四节药物与受体一、受体的概念和特性1、受体：指位于细胞膜上或细胞内的一种具有特异功能的蛋白质，可与相应的药物或递质发生特异性结合。从而引起特定的效应。2、配体：能与受体结合的体内物质（也称第一信使）如：神经递质、激素等。*能激动受体的配体称为激动药；能阻断其活性的配体称为拮抗药。,KD是受体动力学中重要参数之一，其意义为：（1）KD是平衡时的解离常数（2）50%受体与药物结合时KD=（D）。KD为引起最大效应一半时的药物浓度。（3）KD表示D与R的亲和力，单位为摩尔。如果用KD值表示药物与受体的亲和力则成反比，亲和力越大，结合受体多，KD值越小，同时这一浓度又用摩尔为单位很不方便，如某药浓度为10-5mol/L与50%受体结合，另一药物浓度为10-7mol/L可与50%受体结合，后者与受体亲和力强，但KD值小，如果用KD负对数pD2表示就比较方便。,pD2中的2指激动药浓度乘2倍才能达到最大效应，pD2是产生最大效应一半时药物浓度的负对数，pD2不必用摩尔单位，数值大小与亲和力成正比（亲和力指数），pD2越大，表示亲和力越大。,如果某药的KD=10-7mmol/LpD2=log1/KD=log1/10-7=7,三、作用于受体的药物分类1、激动药（agonist）：也称兴奋药，既有亲和力又有内在活性的药物。或能与受体结合并能激动受体的药物。（1）完全激动药：指具有较强亲和力和较强内在活性的药物。（2）部分激动药：指有较强亲和力，但内在活性较弱（不强），这类药物虽然能与受体结合，只能产生较弱的效应。（3）部分激动药与激动药同时存在时的效应：小剂量时：与激动药发挥协同作用。大剂量时：可与激动药竞争受体，表现出拮抗作用。*部分激动药具有激动药和拮抗药双重作用。,2、拮抗药（antagonist）：具有较强亲和力而无内在活性的药物，虽能与受体结合，但不能激动受体。（1）竞争性拮抗药（competitiveantagonist）能与激动药竞争性与同一受体结合，其效应取决于两药的浓度和亲和力，故增加激动药浓度仍可达到最大效应，所以这种拮抗药称为竞争性拮抗药。所以当有不同浓度的竟争性拮抗药时，激动药的量效曲线逐渐平行右移。*竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数pA2表示，P为负对数，A为拮抗药浓度，pA2中的2是激动药浓度乘2倍才能达到原先效应。PA2是在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动药浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时激动药的摩尔浓度的负对数即为PA2。,如：Ach0.1ml10-6mol/L离体兔肠管收缩1cm加阿托品0.1ml10-9.2mol/L再加Ach0.2ml10-6mol/L离体兔肠管收缩1cmpA2=log109.2=9.2pA2值越大，表示拮抗药与受体亲和力越强。,PA2的意义：1）PA2值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力越大，对拮抗药的拮抗作用越大。2）PA2值是分析药物与受体作用的有力工具。如果两个激动药作用同一受体，则它们可被同一竞争性拮抗药拮抗。并且有相同的PA2，反之，同一阻断药对这两个激动药的PA2值不同。可推测这两个激动药作用于不同受体，这是研究受体分型的手段之一。（2）非竞争性拮抗药,四、受体的几种学说1、占领学说：19世纪由clark提出。（1）要点：药理效应的强弱与药物占领受体的数目成正比，被占领的受体增多时，药理效应增强，占领的受体越多，药物效应越强。（2）缺点：不能解释药物占领了受体但不产生效应；实验证明，在发生最大效应时常有95-99%的受体未被占领。*所以有人提出储备受体的概念：未被占领的受体称为储备受体。2、速率学说：认为药物作用与被占领的受体数目不成正比，而是和单位时间内药物与受体的结合速率及解离速率有关。,3、变构学说（二态模型学说）认为受体有两种构象状态，即活化状态（R*）和非活化状态R（静息状态），两种状态均可与药物相结合，两种状态可以相互转化。（1）激动剂：与活化状态R有亲和力，产生效应。（2）拮抗剂：与静息状态R有亲和力，结合后不产生效应。（3）激动剂和拮抗剂同时存在时，两药竞争受体，是否引起效应，取决于激动剂活化状态复合物与拮抗剂静息状态复合物的比例。,五、受体类型1、门控离子通道型受体（离子通道型受体）2、G-蛋白偶联受体3、具有酪氨酸激酶活性的受体4、细胞内受体六、第二信使：环磷腺苷，肌醇磷酯，环磷鸟苷，Ca2+等。七、受体的调节1、受体脱敏：受体在激动药长期作用下，受体敏感性和反应性下降的现