三阴性乳腺癌临床诊治进展.ppt

三阴性乳腺癌的临床特征和治疗进展,杭州市第一人民医院肿瘤外科丁金旺,2011.9.6,乳腺癌是一种异质性肿瘤，包含有多种生物学行为、临床病理特点和分子特征各不相同的类型，其对治疗的反应和预后结果也明显不同。近年来随着分子生物学技术的不断发展和应用于乳腺癌的研究，越来越多能反映预后和提供治疗靶点的标记物被鉴定出来，如今雌激素受体（estrogenreceptor，ER）、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）和人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）表达已成为乳腺癌病理检查的常规项目，并已广泛用于指导临床的诊治。,三阴性乳腺癌(triplenegativebreastcancer，TNBC)是ER、PR、HER-2均为阴性的乳腺癌。它是一种特殊的乳腺癌亚型，具有特殊的生物学行为及临床病理特征，目前尚无针对性的治疗指南，预后也较其他类型乳腺癌差，因而引起了国内外学者的广泛关注，是近几年乳腺癌研究的热点之一。目前国内外正在研究其分子机制及有效的治疗方法以改善其预后。相关的文献报道也与日俱增。本次旨在探讨其临床特征和治疗进展。,一、三阴乳腺癌概念,2000年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等通过cDNA微阵列技术分析来自42个乳腺癌患者65份手术切除标本的基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：导管A型，导管B型，HER2过表达型，基底细胞样型（basal-likephenotype,BP）和正常乳腺样型，其治疗方法和预后明显不同。,PerouCM，SorlieT，EisenMB，eta1MolecularportraitsofhumanbreasttumoursJNature，2000，406(6797)：747752,Nielsen等发现BP乳腺癌多数不表达ER、PR和HER2，具有受体三阴性（triplenegative,TN）特征。但并非所有三阴乳腺癌都是BP乳腺癌。据报道，大约50%60%的TN乳腺癌是BP型，也有文献报道的比例为80%，两者间存在着交错重叠。另一部分三阴性乳腺癌为正常乳腺样型乳腺癌，不表达ER、PR、HER-2、CK5/6、EGFR等标记物，预后较好。,NielsenTO，HsuFD，JensenK，eta1Immunohistochemicalandclinicalcharacterizationofthebasallikesubtypeofinvasivebreastcarcinoma【J】ClinCancerRes，2004，10(16)：53675374,80%,TNBC不是“一种”疾病,最新的研究，发现六种表型：基底细胞样型1BL1基底细胞样型2BL2免疫调节型IM间质型M间质干细胞样型MSL管腔雄激素样型LAR,Identificationofhumantriple-negativebreastcancersubtypesandpreclinicalmodelsforselectionoftargetedtherapies.JClinInvest.2011Jul1;121(7):2750-67.,二、TNBC临床特征,据国外报道，TNBC占全部乳腺癌的10%17%，常见于较为年轻的（50岁）绝经前非洲、非洲裔美国、西班牙和乳腺癌易感基因-1（breastcancersusceptibilitygene-1，BRCA1）基因突变携带者妇女。韩国报道的TNBC比例14.7%，日本15%，与西方国家的比例近似。我国目前尚无大规模的研究数据报道。中山大学肿瘤防治中心曾对2001.1-2004.12收治的经病理证实的1280例可手术乳腺癌进行统计分析，证实三阴乳癌病例为305例，占23.8%，统计也显示患者往往为年轻女性，多有乳癌家族史。2011年上海交通大学报告的547例乳腺癌中，TNBC71例（13），患者年纪轻，家族史阳性，肿块偏大，肿瘤分级分期偏晚，容易复发和转移,BauerKR，BrownM，CressRD，eta1Descriptiveanalysisofestrogenreceptor(ER)一negative，progesteronereceptor(PR)一negative，andHER2一negativeinvasivebreastcancer，thesocalledtriplenegativephenotype：apopulationbasedstudyfromtheCaliforniacancerRegistryJCancer，2007，109(9)：17211728,TN乳腺癌以侵袭性的临床表现为特征与其它类型相比最差的总生存率和无病生存期腋窝淋巴结转移率低但肺转移的发生较早，和骨转移相比内脏转移率高脑转移几率也较高局部复发率较高，复发危险多发生在治疗后的13年内，多数病人在5年内死亡。,TN乳腺癌临床病理特点：最常见的组织病理学类型为浸润性导管癌和化生性癌、多为低分化、高增殖活性、高组织学分级（多为3级）和有丝分裂计数；肿瘤直径较大、肿瘤中心胶原化瘢痕、伴“缎带样”结构及地图样坏死、有不同程度的淋巴细胞浸润。分子特征：常有BRCA1和p53的突变、多数高表达EGFR、c-KIT、CK56，14、17，但不表达ER、PR和HER-2。,WilliamJ.IrvinJr.,LisaA，etalWhatistriple-negativebreastcancer?EUROPEANJOURNALOFCANCER44(2008)27992805,TNBC与BRCA1突变携带者在表型特征和分子水平上有许多相似之处，包括ER阴性，Ki-67、EGFR和CK5/6阳性，p53突变，核分级较高，预后较差等特点。家族性BRCA1乳腺癌大多（8090）是三阴，提示这两种肿瘤可能存在一些相同的癌变机制和通路。,四、治疗,TNBC是当前临床治疗面临的最大挑战之一，有学者将其归为“难治性乳腺癌、高危乳腺癌”，目前各指南针对三阴性乳腺癌的治疗涉及的内容不多，因此临床上缺乏标准治疗方案。根据此类型乳腺癌分子病理异常而进行的一些针对性前瞻性临床试验目前正在进行之中，仅有部分得出结果，因此多数资料来自回顾性研究或试验亚组分析。,TNBC对成熟的内分泌治疗不敏感，没有相应的靶向治疗方法，目前临床上主要的治疗手段是系统性化疗。尽管这类肿瘤对蒽环类、烷化剂、紫杉类和铂类药物可能敏感，但患者预后远比某些其他分子亚型的乳腺癌患者差，预后甚至不如HER2过表达型。,化疗,一项回顾性分析（n=245，TN=31例）经蒽环类治疗的TN乳腺癌资料表明，手术后继以标准剂量的以蒽环类为主的化疗方案，并不能改善病人的不良预后，可能的原因是TN乳腺癌中P53变异多见，而P53变异常导致蒽环类耐药。,TanDS，Marchi6C，JonesRL，etalTriplenegativebreastcancer：molecularprofilingandprognosticimpactinadjuvantanthracycline-treatedpatients。BreastCancerResTreat(2008)111:2744,12.7%,MedianFollowTime=67months,rangingfrom0.5to125months,(Fig.1),(Fig.1),MedianFollowTime=67months,rangingfrom0.5to125months,紫杉类是近些年临床应用较为广泛的一类抗肿瘤药物。有资料显示出紫杉类药物对三阴性乳腺癌有一定的疗效，序贯给药可能取得较好疗效。,一项随机III期临床试验PACS01（n=1999）：比较了6周期FEC方案与3周期该方案序贯3周期多西紫杉醇（FEC-D）对可手术的腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的疗效。结果显示，FEC-D较FEC能提高DFS（78.4%vs73.2%，P=0.012）和OS（90.7%vs86.7%，P=0.017）,2006年ASCO会议报告了该项试验者中基底样乳腺癌与其他类型乳腺癌对治疗反应的区别。结果发现序贯治疗组基底样乳腺癌有较好的无转移生存和总生存率(P分别为005和0005)。,JacquemierJ，eta1Identificationofabasal-likesubtypeandcomparativeeffectofepirubicin-basedchemotherapyandsequentialepirubicinfollowedbydocetaxelchemotherapyinthePACS01breastcancertrial：33markersstudiedontissue-microarays(TMA)ProcAmSocClinOncol，2006，24(18S)：509(Abstr),2007年ASCO会议报告了一项针对可手术高危乳腺癌术后辅助化疗的期临床试验结果。该试验术后治疗分为两组，一组为AC(60600mgm，每3周重复，共4周期)治疗后序贯给予紫杉醇(175mgm，每3周重复，共4周期)，另一组为AP(50200mgm，每3周重复，共4周期)治疗后序贯给予紫杉醇(80mgm，每周重复，共12周期)。化疗后受体阳性者接受内分泌治疗。随访5年结果发现，与AC-紫杉醇(每3周)组相比，虽然AP-紫杉醇(每周)组3年时无病生存的优势5年时已经消失(80vs81，P=038)，但3年时总生存的优势5年时依然存在(87vs90，P=004)，并且进一步的分析显示，对于三阴性乳腺癌此优势更加明显(79vs87，P=0037）,卡培他滨,研究显示卡培他滨加入标准化疗可能进一步改善TNBC的预后最近第33届SABCS公布的两个研究：FinXX研究和USON01062,芬兰乳腺癌研究组FinXX研究,研究对象：高危早期乳腺癌淋巴结阳性or肿瘤直径2cm且PR阴性N=1500终点主要终点无复发生存率(RFS)次要终点总生存率(OS)和安全性。,大型前瞻性、开放、多中心、随机III期实验（2004.12007.5）,第33届圣安东尼奥乳腺癌会议,2008圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)公布了中位随访3年结果,随访3年结论：含卡培他滨治疗显著提高了3年RFS，使复发风险降低了34%(HR=0.66,P=0.020),2011圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)公布了中位随访5年结果,T-CEFTX-CEXHRp5y-RFS84.1%86.6%0.790.0875y-OS89.7%92.6%0.730.087,结论：TX-CEX优于T-CEF，但未达到统计学差异,进一步分析TNBC亚组（202例）却得可喜的结果,T-CEF（109）TX-CEX（93）p5y-RFS70.3%84.5%0.0185y-OS-0.019,13.5%,复发风险降低一半,USON01062研究,研究对象：高危早期乳腺癌淋巴结阳性or淋巴结阴性但肿瘤直径2cm淋巴结阴性但肿瘤直径1cm且ER/PR阴性N=2611终点首要终点无病生存率(DFS)次要终点总生存率(OS)和安全性。,大型前瞻性、开放、多中心、随机III期试验,第33届圣安东尼奥乳腺癌会议,USON01062研究设计思思路,2611例患者,随机化,4A60C600d1q3w,4A60C600d1q3w,4T100d1q3w,4T100X825d1q3w,中位随访时间：5年,A:多柔比星C:环磷酰胺T:多西他赛X:卡培他滨,USON01062研究中位随访5年结果,首要终点DFS未达到（HR=0.84，P=0.125）次要研究终点OS有显著改善（HR=0.68，P=0.011）,最终结论将于2012年公布,卡培他滨总结,多西他赛和环磷酰胺能增强乳腺癌组织中胸苷磷酸化酶（TP）的活性，与卡培他滨联用有协同作用。多个临床试验已经证实，卡培他滨在转移性乳腺癌治疗中有确切的疗效；FinXX及USON01062两个研究有力的证实了标准化疗中加入卡培他滨可以改善高危早期乳腺癌尤其是TNBC的预后卡培他滨可能为TNBC的治疗带来曙光。首个前瞻性、针对TNBC患者的关于卡培他滨辅助治疗的CIBOMA研究正在进行，期待结果。,由于新辅助治疗可以较直接且很快对治疗结果进行评价，关于三阴性乳腺癌已有多项研究报道。目前多数资料显示在术前化疗中TNBC对蒽环类、紫杉类、铂类比较敏感。尽管TN乳腺癌对以蒽环类和紫杉类的术前化疗有着较高的客观缓解率，但同非TN乳腺癌相比，预后仍然较差。,新辅助治疗,Carey等采用AC方案（四周期）对107例局部晚期患者进行新辅助化疗研究，结果显示基底样和HER2+ER-乳腺癌对含蒽环类新辅助化疗有效率较luminal乳腺癌高；而较差的总生存可能与局部的残留即未达到病理完全缓解有关，因此新辅助治疗仍然要以达到病理完全缓解为目的，以最终改善生存。,CareyLA，DeesEC，SawyerL，eta1TheTripleNega-tiveParadox：PrimaryTumorChemosensitiVityofBreastCancerSubtypesClinCancerRes，2007，13(8)：2329,luminalA364(3):205-14.,2011年ASCO年会公布了PARP抑制剂Iniparib(BSI-201)的III期临床试验,N=519(转移性三阴性乳腺癌患者)随机分两组（1:1）GCI组-吉西他滨卡铂化疗+IniparibGC组-吉西他滨+卡铂研究终点：首要终点-OSandPFS;次要终点-objectiveresponserateandsafety.,JClinOncol29:2011(suppl;abstr1007),BetweenJuly2009andMarch2010,2011年ASCO年会公布了PARP抑制剂Iniparib(BSI-201)的III期临床试验结果,JClinOncol29:2011(suppl;abstr1007),Iniparib(BSI-201)的III期临床试验安全性,GCIGCneutropenia61%53%anemia18%22%thrombocytopenia28%24%leukopenia12.3m16%15%,JClinOncol29:2011(suppl;abstr1007),级毒副反应,西妥昔单抗,表皮生长因子受体（EGFR）的活化可激活下游信号转导途径，在肿瘤细胞的增殖、损伤修复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用