激素敏感、复发依赖肾病综合征-指南

中华医学会儿科学分会肾脏病学组蒋小云*高岩林瑜执笔*中山大学附属第一医院儿科,激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（试行）,前言,循证指南的基本含义为协助临床医生和患者对于特定的疾病或临床问题恰当地选择医治和保健措施通过系统的工作形成的推荐意见目的：尽可能多的参考和借鉴他人的经验减少因技术不同带来的差异有利于患者、医疗机构检查医学教育和卫生政策的制定,前言,肾病综合征（NS)：原发性、继发性、先天性原发性NS：占小儿NS的90%年发病率：24/10万累计发病率：16/10万我国资料：占住院泌尿系疾病患儿21%31%,前言,口服GC：公认的一线治疗方法(20世纪50年代)死亡率：严重感染所致的死亡率由35%降至3%病理:85%为微小病变初治激素敏感：80%90%,前言,复发：76%93%少复发：25%30%FRNS或SDNS：45%50%GC副作用：肥胖、生长抑制、高血压糖尿病、骨质疏松、白内障临床常加用或改用免疫抑制剂免疫抑制剂也可能引起严重的副作用,进一步规范儿童INS的诊断和治疗2000.11:制定了NS诊断和治疗方案(珠海）NS初治时激素使用多大的剂量、多长的疗程能使患儿缓解并最大程度减少复发、同时减少激素的副作用应用何种免疫抑制剂在防、治肾病复发/依赖方面效果最好,前言,前言,在原有诊疗常规的基础参考国内外最新研究成果按照循证医学的原则，制定了激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊断治疗循证指南（试行稿）,前言,目的：提供符合我国国情的、可操作性中国儿童PNS规范化诊断和治疗注意：指南非强制性标准，不排除经验治疗认为治疗应注意个体化针对某一具体患儿时应充分了解本病的最佳临床证据，全面考虑患儿具体病情及其意愿的基础上医师根据自己的知识和经验采纳合适的诊疗方案,试行稿,激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南参照:欧洲心血管病学会证据和推荐建议分级推荐等级:I、IIa、IIb、III共4个等级所依据的证据：A、B、C3个级别表示：证据水平/推荐等级,证据分级水平,A级：证据来自多中心随机对照试验或系统评价B级：证据来自单中心随机对照试验或大样本非随机研究C级：证据来自已达成共识的专家意见和/或小样本研究，回顾性研究及注册登记且尚未结束的研究,推荐等级,I级:证据和/或共识对于诊断程序或治疗有确切的疗效、可实施且安全II级:对治疗的有效性和安全性存在观点分歧和/或相互矛盾结论的证据IIa级:偏重于有效的证据或观点IIb级:疗效欠佳的证据或观点III级:治疗无效甚至有害的证据与共识,证据来源,检索关键词nephroticsyndrome,diagnosistherapyortreatment,guidelinerandomizedcontroltrials(RCT)systemicreview,meta-analysischildorchildhood,证据来源,外文数据库Embase、Medline、PubMed偱证医学数据库（CDSR、DARE、CCTR、ACPJournalClub）OVID平台数据库Springer-LinkElsevierScienceDirect电子期刊,证据来源,中文数据库中国生物医学文献数据库（CBM）中国期刊网全文数据库（CNKI）万方数据资源系统中文科技期刊全文数据库（VIP）检索起止时间：从建库至2008年6月,检索结果,阅读题目、摘要以及全文激素敏感、复发/依赖NS相关治疗指南5篇系统评价3篇Meta分析2篇2006.10以后：RCTs或quasi-RCTs共5篇回顾性研究6篇改良Jada量表进行质量评价：高质量RCT（6分）仅1篇其余为低质量quasi-RCTs（12分）,INS的诊断标准,大量蛋白尿：1周内3次尿蛋白定性3+4+24h尿蛋白定量50mg/kg或随机或晨尿尿蛋白/肌酐(mg/mg)2.0低蛋白血症：血浆ALB25g/L25g/L高脂血症：血总胆固醇5.7mmol/L不同程度的水肿,临床分型,依据临床表现分型单纯型NS（SimpleTypeNS）肾炎型NS（NephroticTypeNS）：四项之一血尿：2周内分别3次以上离心尿检查RBC10个/HPF并证实为肾小球源性血尿者,反复或持续高血压学龄儿童130/90mmHg学龄前儿120/80mmHg除外使用糖皮质激素等原因所致肾功能不全排除由于血容量不足等因素所致持续低补体血症,临床分型,按激素反应分型激素敏感型NS（Steroid-sensitiveNS)(SSNS）以泼尼松足量2mg/(kgd)或60mg/(m2d)治疗4周尿蛋白转阴者激素耐药型NS（Steroid-resistantNS)(SRNS）以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性者激素依赖型NS（Steroid-dependentNS)(SDNS）对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者,临床分型,复发的定义,复发：连续3次晨尿蛋白由阴性转为3+或4+或24h尿蛋白定量50mg/kg或尿蛋白/肌酐(mg/mg)2.0频复发：肾病病程中半年内复发2次或1年内复发3次,治疗转归,临床治愈：完全缓解，停止治疗3年无复发完全缓解（CR）：血生化及尿检查完全正常部分缓解（PR）：尿蛋白阳性（+）未缓解：尿蛋白（+）,初发NS的治疗（一）,激素治疗诱导缓解阶段A/I泼尼松（泼尼松龙）60mg/（m2d)或2mg/（kgd)(按身高标准体重计算)最大剂量80mg/d先分次口服，尿蛋白转阴后晨顿服总疗程6周,初发NS的治疗-激素治疗,巩固维持阶段A/I隔日晨顿服泼尼松1.5mg/kg或40mg/m2（最大剂量60mg/d），共6周然后逐渐减量,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意初发NS的激素用量和疗程影响复发率足量和足够的疗程是初治的关键可降低病后12年复发率A/I激素的疗程超过2个月，每增加1个月疗程，在停药的1224个月内，复发的危险度降低11%可减少复发发生率7.5%此效应维持至7个月，同时不增加激素副作用,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意延长激素治疗至1年并不能进一步降低复发率因此不建议激素的疗程过长国外研究建议不超过7个月B/IIa2000.11珠海会议制定的小儿肾小球疾病临床分类及肾病综合征治疗方案主张912月,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意有效的激素激素用量有性别和年龄的差异初始的大剂量泼尼松对4岁男孩更有效男孩最大剂量可用至80mg/dB/I,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意对4岁的初发患儿长隔日疗法：每日泼尼松60mg/m24周然后改隔日60mg/m24周以后每4周减10mg/m2至减完短隔日疗法：每日60mg/m26周然后改为隔日40mg/m26周长隔日疗法能减少患儿的复发率B/I,初发NS的治疗-激素治疗,应用激素时注意随访1年的结果显示诱导缓解时采用甲泼尼松龙冲击3次然后口服治疗与口服泼尼松治疗的缓解率无区别不建议初治时采用甲泼尼松龙冲击治疗B/I,初发NS的治疗-激素加环孢素治疗,激素加环孢素治疗泼尼松（12周）：60mg/（m2d）6周，隔日40mg/（m2d）6周在尿蛋白转阴后3天加环孢素（8周）：150mg/m2d治疗8周对部分年龄7岁、发病时血清总蛋白44g/L可采用12周泼尼松加8周CsA的疗法但不推荐所有初发患儿用此方案B/IIa,非频复发NS的治疗,寻找复发诱因，积极控制感染C/I少数患者控制感染后可自发缓解激素治疗重新诱导缓解以初治的剂量分次或晨顿服直至尿蛋白连续转阴3天后改40mg/m2或1.5mg/kg隔日晨顿服4周然后用4周以上的时间逐渐减量B/I,非频复发NS的治疗,激素治疗在感染时增加激素维持量患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时改隔日口服激素为同剂量每日口服疗程1周，可降低复发率B/I,FRNS/SDNS的治疗（一）,激素的应用拖尾疗法同上诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mg/kg给予能维持缓解的最小有效激素量0.50.25mg/kg，隔日口服疗程918个月C/IIa,FRNS/SDNS的治疗-激素的使用,在感染时增加激素维持量隔日口服泼尼松0.5mg/kg时出现上感时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7天，可降低2年后的复发率B/I,FRNS/SDNS的治疗-激素的使用,改善肾上腺皮质功能肾上腺皮质功能减退，复发率氢化可的松7.515mg/d口服或ACTH静滴来预防复发SDNS：ACTH0.4U/(kgd)(25U)静滴3-5天然后激素减量，减量后再用1次ACTH以防复发每次激素减量均按上述处理，直至停激素B/I,FRNS/SDNS的治疗-激素的使用,更换激素种类去氟可特（Deflazacort）与相等剂量泼尼松比较能维持约66%SDNS患儿缓解可降低FRNS和SDNS的复发次数副作用无明显增加对部分FRNS和SDNS患儿可改用去氟可特B/IIa,FRNS/SDNS的治疗（二）,免疫抑制剂治疗环磷酰胺（CTX）23mg/(kgd)分次口服8周812mg/(kgd)，静滴，每2周连用2d总剂量200mg/kg500mg/(m2次)，静滴，每月1次共6次,FRNS/SDNS的治疗-CTX治疗,应用时注意口服CTX8周，与单独应用激素比较可明显减少612个月时的复发率但无证据表明进一步延长疗程至12周能再减少1224个月时的肾病复发A/I建议：口服CTX治疗的疗程为8周,FRNS/SDNS的治疗-CTX治疗,口服CTX3mg/(kgd)联合泼尼松治疗的效果较2mg/(kgd)联合泼尼松的效果好B/IIa建议：口服CTX治疗时剂量为3mg/(kgd)静脉每月1次冲击治疗，与口服治疗相比两者有效率无差异WBC减少、脱发、感染等较口服法轻A/I建议：有条件时用CTX每月1次冲击治疗,FRNS/SDNS的治疗-CTX治疗,年龄5.5岁，缓解率为34%，效果较好5.5岁，缓解率为9%建议:使用CTX时要考虑患儿的年龄因素6岁患儿使用，但要避免在青春使用C/IIaCTX治疗FRNS效果优于SDNSFRNS2年和5年缓解率为72%和36%SDNS2年和5年缓解率为40%和24%建议：对FRNS患儿可首先考虑选用CTXA/I,FRNS/SDNS的治疗(二）,环孢素A（CsA）37mg/(kgd)或100150mg/(m2d)，分两次调整剂量使血药谷浓度维持在80-120ng/ml蛋白尿完全缓解后应减少剂量至最小维持剂量疗程12年,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗,CsA治疗6个月时的疗效和CTX相似CTX在2年时维持的缓解率明显高于CsAA/ICsA用药时能维持续缓解，停药或减量后即刻或90天内90%患儿复发30%的患儿重复使用时无效B/IIa,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗,每日较小剂量单次服用CsA治疗可增加药物的峰浓度,对谷浓度无明显影响同样的治疗效果,少不良反应增加患儿的依从性C/IIa联合应用CsA和小剂量酮康唑（25-50mg/d）可提高CsA的血药浓度，减少CsA用量同样的疗效，肾损害的发生率，降低费用B/IIa,FRNS/SDNS的治疗-CsA,CsA治疗效果的预测C/IIa尿蛋白程度：轻者效好好激素的效应：敏感者、SDNS效好病理类型：MCD、FSGS效好合并用药的影响：同时使用酮康唑者效好,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗,发生环孢素肾毒性（CsAN）独立危险因素C/IIaCsA治疗时间36月CsA治疗时患儿年龄5岁大量蛋白尿的持续时间（30天）发生CsAN的患儿其复发率明显高于无CsAN的患儿,FRNS/SDNS的治疗-CsA治疗,应对连续长时间使用CsA的患儿进行规律监测应每月复查血药浓度和肝肾功能、血肌酐水平较基础值增高30%，或出现明显肾小管损害，即应减少或停用CSAA/I对使用2年以上的患儿进行肾活检检查明确有无肾毒性的组织学证据A/I,FRNS/SDNS的治疗（二）,霉酚酸酯（MMF）剂量：2030mg/(kgd)或8001200mg/（m2d)分两次口服（最大剂量1gBid）维持Co-MPA1.5-5meq/ml疗程1224月,FRNS/SDNS的治疗-MMF,长疗程MMF治疗可减少激素用量、降低复发率未见明显副作用B/I对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿MMF能有效减少泼尼松的用量和CsA的用量B/I可替代CsA作为激素“休假”替代剂C/IIa停药后，68.4患儿出现频复发或重新激素依赖需其它药物治疗,FRNS/SDNS的治疗(二）,他克莫司（FK506）剂量：0.10-0.15mg/(kgd)，维持血药浓度510ng/ml蛋白尿缓解后逐渐减量至最小维持剂量疗程1224个月FK506的生物学效应是CsA的10-100倍不良反应较CsA小，CsA无效时应用仍有效对严重SDNS患儿，治疗效果并不优于CsAC/IIa,FRNS/SDNS的治疗(二）,利妥昔布（rituximab,RTX)剂量：375mg/(m2次)，每周1次，用14次严重SDNS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长与其它免疫抑制剂合用有更好的疗效B/I国内尚无报道，应慎重考虑其适应症,FRNS/SDNS的治疗（二）,长春新碱（VCR）剂量：1mg/m2，每周1次，连用4周1.5mg/m2，每月1次，连用4月能诱导80%SDNS患儿缓解对部分使用CTX后仍FR的患儿,减少复发次数复发次数由4次降至1次C/IIa,FRNS/SDNS的治疗（二）,苯丁酸氮芥(CHL）剂量：0.2mg/