科室小讲课乳腺癌的内分泌治疗.ppt

乳腺癌的内分泌治疗,乳腺癌内分泌治疗的范畴,乳腺癌的内分泌治疗即应用手术、放疗或者药物，降低体内雌激素水平或者阻断雌激素和激素受体的结合，从而阻断雌激素对激素依赖性乳腺癌细胞增殖的促进作用，达到抑制肿瘤生长的目的。,卵巢切除术,卵巢放疗法,人工合成己烯雌酚,三苯氧胺,孕激素,LHRH类似物,糖皮质激素,分离雌激素受体,3AIs,氟维司群,托瑞米芬,乳腺癌内分泌治疗的百年历史,Lancet.1996,348(9036):1189-1196.,1896年，Beatson博士切除患者双侧卵巢治疗2例绝经前晚期乳腺癌，其中一例在术后8个月肿瘤全部消退。此结果在1896年Lancet杂志上报道，引起业界广泛关注，自此悄然拉开乳腺癌内分泌治疗帷幕。,100年后证实：经典卵巢切除术可提高晚期乳腺癌生存获益,Pre/Postmenopausaloestrogenproduction,LHRH(hypothalamus),ACTH,Adrenalglands,Pituitarygland,AndrogensOestrogens,Peripheralconversion(aromataseenzyme),AIs,ACTH,adrenocorticotrophichormone;LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone,促性腺激素(FSH+LH),TAM,LHRH-A,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,转移性乳腺癌的流行病学,M1=distantmetastasis(includingmetastases,cervical,orcontralateralinternalmammarylymphnodes),20-40%的可手术乳腺癌最终会出现复发和转移,5%左右的乳腺癌患者初诊时已有远处转移,复发转移乳腺癌的分型治疗选择,激素受体（ER和/或PR）阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，首选内分泌治疗HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选抗HER2联合化疗激素受体阴性、有症状的内脏转移、或激素受体阳性但对内分泌治疗治疗无效的患者应考虑化疗,7,内分泌治疗优先原则,尽量早期开始应用内分泌治疗化疗和内分泌治疗同样可能有效的情况下,应优先使用内分泌治疗内分泌治疗进展的情况下,还可考虑内分泌治疗,一线内分泌治疗与化疗疗效类似,9,SD的病人仍可获得较长的OS,10,内分泌治疗优先的原因,一线内分泌治疗与化疗疗效类似内分泌治疗SD的病人仍可获得较长的OS内分泌治疗毒副作用小无多药耐药现象简便经济,绝经前晚期乳癌的内分泌治疗,TAMOA/OSOA/OS+TAMOA/OS+AI,12,TAMOA/OS（绝经前）,Oncology2008;75(3-4):192-202,三个小样本随机研究一致显示：一线治疗HR+或不明的MBC，OS与TAM疗效无差异,TAMOA/OS（绝经前）,1997年一项Meta分析：一线治疗ER+或不明的MBC，采用卵巢去势（手术或放疗）或口服TAM，疗效相似（按RR和TTP）,BreastCancerResTreat1997;44:201210,KlijnJGM,etal.JNCI,2000;92:903-11.,中位随访7.3年,LHRH*(n=54),LHRH+Tam,(n=53),OR(CR+PR),34%,42%,PFS(months),6.3,9.7,OS(years),2.5,3.7,LHRH+TAMonlyOne（绝经前）,*Buserelin,Tam(n=54),28%,5.6,2.9,pLHTH,TAM+OA/OS成为绝经前MBC的一线选择（B证据）,绝经前晚期乳腺癌未接受内分泌治疗(N=119),随机分组,诺雷得+阿那曲唑(n=61),诺雷得+他莫昔芬(n=58),诺雷得+阿那曲唑诺雷得+他莫昔芬,Milla-SantosAetal,S32.,OR=0.28P=0.0023,PD,HR=0.41P=0.0001,AIs+OS也是绝经前MBC一种合理选择。,绝经后晚期乳癌的内分泌治疗,TAMAIFASLODEX,18,AIsvsTAMinMBC,19,绝经后晚期乳癌的内分泌治疗,20,如何进一步提高HR阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的效果,21,AIs+capecitabineasfirst-orsecond-linetreatmentinMBC,ASCO2012,Abs.e11016,临床前资料显示：两者具有协调作用。机制可能是卡培他滨降低雌激素产生,p,24,25,研究设计,一线AI治疗的转移性乳腺癌分层因素DFI2年vsDFI2年既往TAM治疗vs未接受过TAM治疗,随机,来曲唑2.5mgPOQD+达沙替尼100mgPOQD,来曲唑2.5mgPOQD,如果出现疾病进展交叉至达沙替尼+来曲唑,S3-07,主要研究终点：临床获益率,*CBR=CR+PR+(SD6月),方案规定的可评价人群定义为接受研究治疗的合格入组患者（3例患者不符合入组标准）35例PD的患者自L组交叉至L+D：交叉患者的CBR=23%（8/35）；95%CI:10%-40%,S3-07,无进展生存期（ITT人群）,S3-07,研究结论,一线AI治疗的转移性乳腺癌接受来曲唑+达沙替尼的CBR达到71%；与来曲唑单药的CBR（66%）没有差异在这个II期非对照、平行研究中，来曲唑+达沙替尼治疗的患者的中位PFS达到20.1月，来曲唑治疗组的中位PFS为9.9月这些发现提示达沙替尼可能抑制AI治疗的获得性耐药的产生,S3-07,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,辅助内分泌治疗的目的,ChlebowskiR,etal.Breast2009;S*:S1-S11.,减少死亡,避免因复发而导致的生活质量恶化,治疗目的,避免复发,他莫昔芬：既往辅助ET的标准药物,EBCTCG.Lancet2005;365:1687-1717,ZEBRA:研究设计,N=1640;PremenopausalLymphnodepositiveER+/ER-,CMFx6cycles,Goserelin3.6mgq28daysx2yrs,Randomization,Medianfollow-up:7.3yrs,KaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717.,ZEBRA:ER+亚组无病生存(DFS),ReprintedfromKaufmannM,etal.EurJCancer.2003;39:1711-1717,withpermissionfromElsevier.,HR:1.05;95%CI:0.88-1.24,Time(Years),0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,60,59,112,126,181,187,265,263,342,333,397,380,429,427,486,470,559,537,598,591,Patientsatriskatthestartofeachyear,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,(a)1.0,ProportionAliveandDiseaseFree,GoserelinCMF,OS/OA对绝经前早期乳癌的意义-单用OS/OA绝对降低复发危险11.5%,0,5,10,15,20,years,Control,52.2%,40.8%,Ovarianablationorsuppression,20-ygain11.5%(SE2.6)Logrank2p0.00001,RecurrenceEntryage50,0,10,20,30,40,50,60,Recurrence%,OS/OAvsnotNochemo,2006EBCTCG,41.0%,32.4%,IBCSGVIII:ER+N0亚组的DFS年龄分层,年龄40岁，5-yrDFS3组疗效相同。CMF+goserelin,89%;goserelin,85%;CMF,85%(P=.90)CMF+goserelin明显改善39岁乳癌患者5-年DFSCMF+goserelin,88%;goserelin,63%;CMF,62%(P=.04),Castiglione-GertschM,etal.JNatlCanerInst.2003;95:1833-1846.,JNatlCancerInst,2003;95:183346,n=1111HR+,68%LN,surgeryradiotherapy,Gos(18m)+CMF6,From1990to1999,mFU=84m,R,CMF6,Gos(24m),0,1,2,3,4,Yearssincerandomization,0,20,40,100,Disease-freesurvival%,60,87%,5y-DFS,CMF+Gos,80,5,6,7,8,CMF,82%,RR=0.80(0.57-1.11),p=0.17,0,1,2,3,4,Yearssincerandomization,0,20,40,100,60,85%,5y-DFS,CMF+Gos,80,5,6,7,8,CMF,64%,RR=0.34(0.14-0.87),p=0.02,(ALL),(40yr),OS+CMFvsCMFIBCSGVIIItrial,E5188/INT0101:40岁DFS,加Zoledex改善40岁DFSCAF-ZT9-yearDFS:64%CAFZ9-yearDFS:55%CAF9-yearDFS:48%表明增加卵巢去势可能增加年轻患者疗效,DavidsonNE,etal.JClinOncol.2005;23:5973-5982.,0,2,4,6,8,10,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probability,CAFZ,CAF,DFS(years),9yrDFS,60%,57%,E5188研究结论：1、加Z至CAF中不能改善预后2、40岁以下患者有益,JCO,2005,23:5973,HR=0.93,p=0.22,0,2,4,6,8,10,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,probability,CAFZ,CAF,DFS(years),9yrDFS,55%,48%,HR=0.78,p0.01,40yr,All,CAF+GosvsCAFINT0101(E5188)trial,40岁以下女性从卵巢功能抑制中获益,复发率LHRH+化疗vs化疗,乳腺癌死亡率LHRH+化疗vs化疗,年龄40岁,年龄：40-49岁,0,0.5,1.0,1.5,2.0,0,0.5,1.0,1.5,2.0,年事件发生率比值,年事件发生率比值,OA/OS更好,OA/OS更差,OA/OS更好,OA/OS更差,Lancet,2005,365:1687-1717,0.70,1.08,0.80,哪些患者更有可能从OFS/OA治疗中获益?,探索性分析表明,ZOLADEX的应用对下列患者有额外获益的趋势0.05,戈舍瑞林联合TAM明显优于联合阿那曲唑P0.05,Adjuvanttrialsinvolvingovarianfunctionsuppression+AI,ABCSG12SOFTTEXTPERCHEPROMISE,主要内容,PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.NENGLJMED2014,June1,比较依西美坦/他莫昔芬联合卵巢功能抑制治疗绝经前HR+早期乳腺癌的随机III期研究：IBCSGTEXTp=0.591,AI在绝经后的研究设计,年,ATAC研究结果（100月中位随访时间）,ATACTrialistsGroup.Lancet2005;365:60-62.TheATACTrialistsGroup,LancetOncol2008;9:45-53.,BIG1-98MonotherapyUpdateMedianFollow-up76months,*Let:Tam:breastcancerevents,321:363second(nonbreast)malignancy,101:115deathswithoutpriorcancerevent,87:87,AIvs.他莫昔芬：直接比较(n=9856),他莫昔芬,AI,治疗5年,R,IngelJetal,presentedat8thSanAntonioBreastCancerSymposium,TrialsATACBIG1-98,5年AIvs.TAMER+,荟萃分析结果：序贯对照,相关研究GABG/ARNOBIG2-97/IESABSCG8,IngelJetal,presentedat31thSanAntonioBreastCancerSymposium,MA27研究方法：绝经后ER阳性早期乳腺癌患者开放随机对照研究阿那曲唑起始治疗5年对比依西美坦起始治疗5年,Percentage,#AtRisk,AnastrozoleExemestane,Anastrozole,Exemestane,0,604020,MA.27临床预后(EFS)80,时间(年)#AtRisk(Anastrozole)#AtRisk(Exemestane),037873789,136743655,234873461,331823190,421902230,5723734,65652,中位随访4.1年分层HR:1.02(0.87-1.18)p=0.85,Exemestanen(%)Anastrozolen(%)P-value,3761(100),3759(100),2051(55)253(7)649(17)40(1)53(1)47(1)59(2)12(0)36(1)38(1)32(1)72(2)80(2)577(15)1171(31)358(10)136(4),2101(56)231(6)606(16)61(2)23(1)19(1)24(1)3(0)11(0)32(1)38(1)46(1)124(3)665(18)1304(35)354(9)136(4),0.240.320.190.040.0010.0010.00010.040.00010.550.470.020.0020.010.0010.910.98,潮热关节炎/关节痛肌肉痛阴道出血ALTAST胆红素痤疮雄性化心梗中风/一过性脑缺血/TIA房颤高甘油三酯a高胆固醇骨质疏松任何临床骨折*脆性骨折*CTCAEV3.0.*Atanytime,MA.27:不良反应*-各级别(70%1/2级),较好,绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗总结,现有临床数据已经充分证实AI可以取代他莫昔芬成为起始辅助治疗的标准治疗TAM后序贯或转换AI优于单用TAM,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,NSABP-P1研究,13388例志愿者入组,安慰剂组6707名,TAM组6881名,口服TAM20mg,持续5年结果:浸润性乳癌TAM组2.2%,安慰剂组4.34%,p=0.001;非浸润性乳癌TAM组35例,安慰剂组69例,p0.02结论:TAM可降低高危妇女浸润性乳癌和非浸润性乳癌的发生率,乳癌高风险人群的预防性内分泌治疗,1998年10月,美国FDA批准TAM用于乳癌高危人群的预防治疗,主要内容,复发和转移性乳腺癌患者的姑息性内分泌治疗早期乳腺癌患者的辅助性内分泌治疗乳腺癌高风险人群的预防性内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的几个相关问题,内分泌治疗的相关问题,辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗的联合用药,83,EBCTCGTAMMeta分析口服TAM1年、2年和5年对复发和死亡的作用,TAM1年2年5年PValue减少复发（%）2129472P0.00001减少死亡（%）1217262P0.003减少对侧乳癌（%）132647,Lancet1998,55项随机对照研究，TAMvsNoTAM辅助治疗数据分析。37000例患者10年生存结果。,NSABPB-14：延长他莫昔芬治疗无益,DFS,100,90,80,70,60,50,患者百分比（%）,0,5,年,7,OS,0,5,年,100,90,80,70,60,50,7,患者百分比（%）,服用他莫昔芬的患者发生子宫内膜癌、缺血性心脏病、脑血管疾病的风险较高,82%,78%,94%,91%,P=0.03,P=0.07,1,2,4,6,3,1,3,2,4,6,DFS=无疾病生存；OS=总生存Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.,复发,乳腺癌死亡,大多数乳腺癌复发事件与死亡事件发生在他莫昔芬治疗后,Adaptedwithpermission.EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroupMeeting,2000.EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.Lancet.2005;365:1687.,年,84.9,73.5,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,他莫昔芬对照,15%,18%,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,88.1,年,他莫昔芬对照,8%,17%,91.7,患者百分比（%）,患者百分比（%）,55.0,66.8,74.4,65.2,雌激素受体阳性（ER+）患者的乳腺癌复发的长期风险依然较高,ER=雌激素受体Saphneretal.JClinOncol.1996;14:2738.,显然5年TAM内分泌治疗不能很好的控制乳腺癌患者的远期复发，既然如此，乳腺癌后续强化内分泌治疗是否有价值?,MA.17试验：试验设计,主要终点：DFS次要终点：OS/安全性/生活质量亚组研究：骨密度（BMD）/骨标记物、血脂谱,随机分组a,他莫昔芬,安慰剂qdb,来曲唑2.5mgqda,近5年的辅助治疗,5年后续辅助治疗,0-3个月,n=2575,n=2582,an=2575(疗效),2154(安全性);bn=2582(疗效),2145(安全性)Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793;Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.,确诊乳腺癌(N=5157)绝经后ER+和/或PgR+任何淋巴结状态ECOGPS：0-2在随机分组时无复发,MA.17试验：早期和最终分析,早期分析1中位随访：27.5个月DFS：HR:0.61;P0.001OS：HR:0.76;P=0.25试验揭盲，安慰剂组可以接受来曲唑治疗,最终分析2中位随访：30个月DFS：HR=0.58；P0.001DDFS：HR=0.60；P0.002OS:HR=0.82；P=0.3,1.Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.2.Gossetal.JNatlCancerInst.2005;97:1262.,ABCSG6a研究5年TAM3年阿那曲唑vs.安慰剂,JakezR,etal.JNatlCancerInst2007;99:1845-1853.,中位随访62.3个月,Exemestane25mg/day(n=799),Placebo(n=799),PostmenopausalwomenwithT1-3N0-1M0breastcancer,diseasefreeafter5yearsoftamoxifen(N=1598;targetaccrual,N=3000),Year5,*NCICMA.17trialresultsreleasedinOctober2003,showingbenefitforaromataseinhibitormadeitunethicaltocontinuepatientsonplaceboalone.Afterunblinding,560of783patientsreceivingexemestanecontinuedonexemestaneand344of779patientsinitiallyreceivingplaceboswitchedtoexemestane.,StudyunblindedandaccrualstoppedinOctober2003*,Medianfollow-up:30months,MamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.,NSABPB-33:ExemestaneTreatmentFollowing5YearsofTamoxifen,MamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.,NSABPB-33:ExemestaneSignificantlyProlongsRelapse-FreeSurvival,*Eligibleptswithfollow-up,NSABPB-33:SmallEffectsofExemestaneonOverallSurvival,MamounasE,etal.SABCS2006.Abstract48.,*Eligibleptswithfollow-up,95,他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌复发2013ASCO,GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.,他莫昔芬10年vs.5年：乳腺癌死亡,GrayR,etal.2013ASCOAbstract5.,内分泌治疗的相关问题,辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物的最佳剂量内分泌治疗的联合用药,99,常用内分泌药物的注册剂量,TAM20mgDailyANASTOZOL1mgDailyLETROZOL2.5mgDailyExemestane25mgDailyFulvestrant250mgmonthly,100,CONFIRM研究：芙仕得500vs250,DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.,102,内分泌治疗的相关问题,辅助内分泌治疗的使用时间内分泌治疗药物