临床科研的设计思路与SPSS统计.ppt

临床科研设计方法与SPSS统计,仪征市人民医院科教科,临床研究的定义,是以病人为主要研究对象的医学科学研究，其目的是提高诊断水平、治疗效果，改善预后和进行疾病病因的研究。,诊断,疗效,预后,病因,临床研究的过程,1、顶层设计提出临床问题；将临床问题转变为科学问题；文献检索复习；针对研究的问题提出假说；提出研究方案。2、研究方案的设计与实施设计临床研究方案；收集临床资料；建立数据库；统计分析；统计学评价与临床评价。3、分析、总结、撰写论文及投稿、发表论文。,有,临床研究分类,病例报告,是有关单个病例或10例以下病例的详尽临床报告，系对罕见病进行临床研究的主要形式。对新发生的疾病或临床事件的首例报告具有重要的价值，许多疾病首次认识都是通过病例报告形式，如AIDS、莱姆病等,实例1,1980-1981年6个月的时间内，洛杉矶三家医院先后发现5例以前健康的男性同性恋青年患卡氏肺囊虫肺炎，这种情况引起了人们的注意，因为这种类型的肺炎以前几乎毫无例外地发生于老年男性或女性，因为他们的免疫系统受到了抑制。这种不常见的情况提示医生他们可能患了一种以前不知道的疾病，后来证实他们患的是获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病。,实例2,评价,缺乏严格的科研设计和规范的对照分析，科学性差，论证强度低，只能为进一步进行分析性和试验性研究提供线索，本身并不能验证假设。但描述性研究容易进行，临床医生面临大量临床资料和病史记录，随时可以总结分析，所需时间短，不需很多的人力、物力。,病例对照研究（case-controlstudy）,病例对照研究又称回顾性研究。是一种探索病因的流行病学研究方法。它是以一组患有某种疾病的人与末患这种病的人相对照，调查他们过去是否暴露于可疑致病因子及其程度，通过比较，推断某种因子作为病因的可能性。如果病例组有暴露史者的比例显著高于对照组可认为这种暴露与患病存在联系。,实例1,瑞典进行了一项大规模病例-对照研究来探讨胃-食管反流和食管腺癌的关系。研究者收集了189例食管腺癌患者和820例经年龄、性别配对的对照组，以同样方式调查了两组烧心等症状的情况食管腺癌组对照组烧心、反胃或都有113135（至少每周一次）无上述症状76685OR=7.5,95%CI=5.3-11.4,严重者OR=43.5(18.3-103.5),评价,所需样本量较少，调查暴露情况采用回顾性方法，允许同时调查许多因素与研究疾病的联系，可以使用病史记录作为数据来源。选择合适对照组非常困难，对照组系由研究者自行选择，难免产生选择偏倚；暴露率和暴露水平的测量是在患病之后回顾而获得，因此特别容易受到回忆性偏倚的影响论证强度不及队列研究和试验性研究，因此当病例-对照研究得出的结论有争议时，应进一步设计队列研究加以证实。,队列研究cohortstudy,将特定的人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分为n个群组或队列，追踪观察一定时间，比较两组或各组发生率的差异，从而判定暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。,目标人群,队列研究基本原理,实例1,世界上最著名的队列研究是通过问卷随访了34440名英国医生，将他们分为四个队列（非吸烟者、轻度吸烟者、中度吸烟者、重度吸烟者），应用全病因死亡率和特异病因死亡率作为观察结果。在1964年发表的10年初步报告中，显示吸烟者无论肺癌死亡率还是全病因死亡率都大幅度升高，并且有剂量-效应关系（吸烟越多，患肺癌的几率越大）。这项重要研究的20年和40年的结果（对1951年收集并且没有死亡的研究对象的随访率达到惊人的94%），不仅表明了吸烟的危害性，也表明了从一个执行良好的队列研究中获得证据的重要作用。,江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高发区，同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区，近10多年来食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。在病例对照研究中发现，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的独立危险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统研究。众所周知，原发性肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）的关系已经确定。问题1.为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，应该考虑用何种分析性研究方法？,实例2,评价-优点,可设立前瞻性的同期对照，除了暴露因素接触与否外，各队列中纳入的观察对象、诊断标准和纳入/排除标准以及观察指标等都可作到标准化，因此论证强度高，可靠性强；因为暴露在前，疾病在后，确定暴露没有偏倚，由于是前瞻性观察，没有回忆性偏倚；临床应用广，病因研究、预后研究、防治效果远期疗效的观察等都可以应用，特别是在病因及危险因素的研究中有重要价值。RCT不能进行时，队列研究是最好的设计方案,评价-缺点,在发病率很低的疾病需要很大的样本数，并且有些暴露因素从接触到发病有很长的潜伏期，因此不适用于少见疾病的研究队列研究属于观察性研究，分组是自然形成的，与试验性研究相比，容易产生偏倚容易发生失访偏倚，如失访率在10%以上就可能会影响研究结果由于随访时间较长，在此过程中会发生许多事件或因素，很难判定最后出现的结果只与所研究的暴露因素有关,横断面研究,横断面研究又称横断面调查，因为所获得的描述性资料是在某一时点或在一个较短时间区间内收集的，所以它客观地反映了这一时点的疾病分布以及人们的某些特征与疾病之间的关联。由于所收集的资料是调查当时所得到的现况资料，故又称现况研究或现况调查(prevalencesurvey)；又因横断面研究所用的指标主要是患病率，又称患病率调查。,实例1,我国糖尿病研究协作组进行的“我国14省市30万人口糖尿病调查报告”，是我国首次在全国范围内进行的糖尿病患病率调查，获得我国糖尿病的实际患病率为0.609%，对研究我国糖尿病的分布及制定防治规划都有十分重大意义。,实例2,评价,横断面研究论证强度较低，用于病因或预后研究时，因为是同时调查疾病和影响因素，没有时间因果关系。因此，横断面研究主要功能是普查或抽样调查获得疾病的患病率及用于诊断试验的评价，而对防治、病因、预后研究，只能是提供线索，为进一步作分析性研究或试验性研究打下基础。,随机临床对照试验,试验组和对照组的分组是采用真正随机化分配方法。还可按是否实行盲法(blinding)分为单盲试验、双盲试验和开放试验（open或openlabel)，后者不实行盲法。随机对照双盲试验（randomized,controlled,doubleblindedtrial)被认为是最佳的科研设计方法，是科研设计的“金标准”,目标人群,研究样本,随访时间,未改善,改善,改善,未改善,试验组,比较组,随机对照临床试验实例,入选4444例患有冠心病且血清胆固醇为5.5-8.0mmol/l的患者，随机分为两组，一组接受辛伐他汀治疗，另一组接受安慰剂治疗。该试验是双盲，且结果评价人员也不了解分组情况。一级终点是总死亡率，二级终点是主要冠状动脉事件发生率。两组随访条件一致，平均随访5.4年。结果：辛伐他汀组总死亡率8.2%，安慰剂组11.5%；相对危险性减少（RRR)为29%；绝对危险性减少（ARR)为3.3%；需要治疗人数（NNT)为30,评价,前瞻性设计，是检验一种假设的最有力的方法；随机化分组，试验组和对照组之间的均衡性好，增加了可比性，排除了很多非研究因素的混杂偏倚；有严格的诊断、纳入/排除标准，观察指标与判断标准统一，在很大程度上减少了偏倚的发生，双盲法减少了观察性偏倚；允许作系统评价（systematicreview)和汇总分析(metaanalysis)；需要病人知情同意，实施困难医学伦理学问题,不同临床问题需要不同的研究设计,临床科研的选题途径,1、从临床实际工作中发现；2、从学术争论中选择课题（学术会议、文献）；3、从项目指南中选择课题；4、从已有的课题延伸中选题（研究的层次、深度）5、从学科交叉的边缘和空白区选题（难度大）,临床科研课题的基本要素,1、具有拟探索解决医学科技问题的明确而具体的目标；2、提出科学假说或设想及其依据；3、为达到目标而提出的设计方案和技术路线；4、完成目标所必须的资源条件，包括人、财、物和信息资源等。,临床试验的基本原则,对照（control）随机（randomization）重复（replication）,对照的作用,处理组处理因素+非处理因素处理效应+非处理效应对照组（无）非处理因素（无）非处理效应比较结果处理因素处理效应对照组的作用：衬托处理因素的作用。,随机,客观性1、抽样随机每一个符合条件的实验对象参加试验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。2、分组随机每个试验对象分配到某一个处理组的机会相同；3、实验顺序随机每个试验对象接受处理先后的机会相同。,设置对照的基本要求,均衡性1、对等除处理因素外，对照组具备与实验组对等的非处理因素。2、同步对照组与实验组设立之后，在整个研究过程中始终处于同一空间和同一时间。3、专设任何一个对照组都是为相应的试验组专门设立的。不得凭借文献上的记载或以往的结果或其他研究资料作为本研究之对照。,随机与随意,随机：机会均等客观性随意：随主观意愿主观性随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素（非研究因素），而且还能控制未知的混杂因素。,为什么随机这么重要,1、随机化是统计分析的基础；2、是避免偏性的重要技术方法之一；3、随机化可以使各对比组间在大量不可控制的非研究因素分布方面尽量保持均衡一致；4、随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程。,重复,可靠性1、整个实验的重复确保试验的重现性，以提高试验的可靠性；2、用多个试验单位进行重复（样本含量）避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；3、同一试验单位的重复观察保证观察结果的精度。,影响可重复性的因素,数据的种类个体的变异组间的差别指标间的相关程度设计方法各组例数的分配I型错误和II型错误研究的质量,常用临床试验设计方法,平行组设计交叉设计析因设计成组序贯试验设计,平行组设计,试验组,对照组,随机分组,交叉试验,筛选研究对象,第一阶段,剔除不合格者,合格的研究对象,随机分组,BA组,对照组B,试验组A,AB组,试验组A,对照组B,第二阶段,在第一、第二阶段开始之前病人的基本情况必须是一致的。,析因设计,筛选研究对象,随机分组,剔除不合格者,合格的研究对象,A,安慰剂,AB,B,交互作用：2+3?5/0.05）两组治疗前后对比MMSE均有显著性改善。（p0.001,p0.001）两组组间比较针药结合组认知功能改善优于尼莫地平组。（p0.01）,常见的混杂因素,年龄、性别病程、病情疾病史、家族史、伴发疾病职业、工种,混杂因素的处理：设计,随机化限制匹配,限制,对研究对象的选择条件加以限制例：服用利血平对乳腺癌的影响因素分析怀疑社会经济条件是一个混杂因素只选取某一个社会经济条件水平的人做调查,限制的缺点,对暴露因素和疾病的发生范围也做了限制，影响结果的代表性；无法分析混杂因素与疾病或者暴露的关系；,匹配,选择病例和对照时，除研究因素外，使两者在潜在干扰因素上一致。个体匹配（按照年龄上下不超过5岁）频数匹配（男性和女性比例一样）匹配中容易出现的问题过度匹配匹配不足检验匹配是否成功,混杂因素的控制,控制某混杂因素，实际上就是将该因素纳入模型。在解释暴露因素的影响时，该混杂因素实际上是控制了。,例：分层四格表资料与logistic回归,按年龄分层的心肌梗死与近期口服避孕药的关系,回归分析是现代数据分析的利器,价值在于：同时考虑多个因素的作用；排除混杂因素的影响；线性模型：因变量是连续性的广义线性模型：可扩展到非连续性的分布（二项分布，poisson分布，负二项分布。）,倾向性得分,优点当要调整很多协变量，且每个协变量下结局事件很少时采用配对设计能节省时间和钱缺点只能针对观察到的指标样本量需要较大可能导致偏移增加无关变量时可能减少效率,论文的书写格式,医学论文的撰写要求,医学科技论文具有其特定的研究与描述对象，在写作上有一些独特的规律，写作方法和文章格式也有一定特点。基本原则：创新性、科学性、先进性和实用性伦理学：人体内研究要有书面知情同意，要求有临床注册。,温哥华格式,1978年1月，美、英、加等国家的一些生物学、医学期刊的编辑，在加拿大联合起草并发表了对生物医学期刊文稿的统一要求，简称温哥华格式。,温哥华格式,1、标题（title）2、作者（authorship）3、摘要（abstract）4、关键词（keywords）5、前言（introduction）6、材料与方法（meterials语句不要与讨论重复,与摘要雷同;在沒有查到足夠确切的资料作为引证时,决不要轻率使用“在国内外尚未见报道”,“达到国际先进水平”等。写得言简意赅,要有吸引力,材料与方法,凡属于保证科学性和提供重复实验的必要信息尽量列出写实验方法或手术方法时应详略得当要设置实验组和对照组,分组要均衡、随机化,组与组之间要有可比性。,结果(results),作者的第一手资料,包括实验(临床)观察、测定数据、取得的图像、效果的差异等；写作时不要展开讨论,也不要夹杂引证文献,进行推理分析,甚至导出结论;不能简单地将所得的实验数据罗列出来,而应进行整理、分析和归纳，另外还要经统计学处理；结果可用文字也可用图表加以表达,讨论（discussion）,（1）必须紧紧围绕本文所获得的结果进行讨论，阐述新发现、新见解，可以引证他人的研究佐证，或进行推理、分析，甚至导出结论等；（2）用语要简洁、准确，尽量用事实和数据说话；（3）引用资料一定要标明出处；（4）这一部分写作时思路要清晰，结构要严密，层次要清楚，合乎科学逻辑，为此可分段设小标题。,参考文献（referen