急性心脑血管事件炎症损伤机制与抗炎药物治疗进展

急性心脑血管事件炎症损伤机制与抗炎药物治疗进展,北京军区总医院急诊科 周荣斌,目录,急性心脑血管事件与炎症,动脉粥样硬化：伴随一生的风险,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.,10岁开始,30岁开始,40岁开始,脂质沉积为主,平滑肌细胞和胶原,血栓出血,50岁开始,LDL-C,斑块,CV事件,动脉粥样硬化与急性心脑血管事件,脑血管事件中，缺血性脑卒中（脑梗死）约占80%，动脉粥样硬化是导致脑梗死的主要病理基础之一。并且大量的实验室证据表明动脉粥样硬化代表一种慢性炎症过程，同时脑梗死后的炎症反应可进一步加重脑损伤。,冠状动脉粥样硬化性心脏病建议更名为“冠状动脉炎”，提出冠心病等动脉粥样硬化性疾病的防治靶点不仅仅是调脂达标，还应控制炎症。（王拥军）,徐也鲁，动脉粥样硬化一种慢性炎症过程，中国动脉硬化杂志，2001，9（2）,动脉粥样硬化与缺血性卒中,缺血性卒中与颈动脉粥样硬化斑块密切相关脑血管病患者中，颈动脉斑块的超声检出率达64%以上，同侧相关性达90%以上斑块的发展速度和性质可以反映脑血管病是否处于高危状态,黄惠敏等，炎症、动脉粥样硬化与缺血性卒中，国际脑血管病杂志，2007，15（6）,动脉粥样硬化、冠心病与斑块稳定性,不稳定斑块的特征为斑块表面有裂缝、糜烂、溃疡及破裂；较大的脂质池（40%）；较薄的纤维帽；局部巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞等炎症细胞增多；新生血管增多，而SMC较少；内皮细胞功能紊乱稳定性斑块纤维帽较厚、炎性细胞较少，炎症因子亦较少，SMC较多，多为向心性结构大多数急性冠脉事件与不稳定AS斑块的破裂相关，不稳定斑块是ACS的病理基础,徐守伟等，炎症与动脉粥样硬化及斑块不稳定关系的研究进展.山东医药.2008.45（5）,脑缺血病理生理改变,脑缺血后炎症反应,脑缺血后炎症反应，以脑微血管内白细胞聚集并穿过血管壁、侵润脑组织，同时伴有微血管功能紊乱及局部脑组织中液体及蛋白质聚集为标志的急性炎症过程，是继发性脑损伤的重要原因由于BBB破坏，损伤脑区出现渗液、发生水肿、坏死损伤脑区神经元释放细胞因子（TNF,IL-1，IL-6）激活巨噬细胞，神经元轴突变性缺血动物模型和卒中患者缺血脑区均发现有免疫细胞（如中性白细胞和巨噬细胞）的侵润，出现炎症反应,冯亦璞，缺血性脑卒中的病理生理及药物治疗现状，药学学报，1999，34（1）,缺血时间与炎症表达水平,中枢神经系统炎症损伤,神经元与胶质细胞,小胶质细胞（ Microglial ）,正常生理条件下，小胶质细胞处于静息状态，扮演免疫细胞功能小胶质细胞在脑损伤和免疫刺激物的作用下，形态发生巨大变化，从静止态变为激活态活化的小胶质细胞，释放细胞毒性因子（如TNF-，NO和ROS），引起神经损伤小胶质细胞在脑缺血后的继发损伤过程中扮演重要角色,小胶质细胞（ Microglial ）,激活的小胶质细胞是多种神经毒性因子的长期源泉，如TNF-a，NO，IL-1和ROS。 单一的刺激因素（如LPS或者神经元的损伤）或者多刺激因素均可以使小胶质细胞发生长期活化，随着时间的推移会使神经元发生累积性丢失。 反应性小胶质细胞循环（神经元损伤产生的小胶质细胞反应）和ROS被认为是小胶质细胞活化具有长期性和神经毒性的核心机制。,Block ML, Hong JS. Chronic microglial activation and progressive dopaminergic neurotoxicity. Biochem Soc Trans 2007;35:112732,Block ML, Hong JS. Chronic microglial activation and progressive dopaminergic neurotoxicity. Biochem Soc Trans 2007;35:112732,神经元损伤与小胶质细胞活化,炎症标记物与临床预后,炎症因子,是一类在机体免疫及炎症反应中起重要作用的分泌性低分子蛋白质，由免疫细胞（神经胶质细胞、单核巨噬细胞）和相关细胞（成纤维细胞、内皮细胞）产生是免疫反应中的基本介质，直接或间接参与细胞的活化或侵润对缺血后脑水肿的发生起重要作用主要有：白介素（ILs）、TNF、PAF、CRP等,C-反应蛋白（CRP）,是在活化的巨噬细胞分泌的细胞因子刺激下诱导肝细胞产生的一种急性非特异性反应蛋白临床上将用敏感方法检测出低浓度血清CRP称为Hs-CRPCRP在健康人血清中含量很低，炎症反应和组织损伤的急性期，CRP含量急剧增加，且与组织损伤程度呈正比CRP不受昼夜节律、性别、年龄、贫血、高球蛋白血症、妊娠等因素的影响CRP作为炎症标记物，优于其它炎症反应物,黄惠敏等，炎症、动脉粥样硬化与缺血性卒中，国际脑血管病杂志，2007，15（6）,CRP与脑血管病,8850例曾发生过卒中的40岁以上患者血清CRP水平显著高于健康对照组（美国，第3次健康营养调查）缺血卒中患者CRP水平与NIHSS量表评分显著正相关，与Barthel指数呈显著负相关基于社区人群的鹿特丹研究表明，Hs-CRP水平较高时，常可在MRI上发现白质病变，且呈进展性,Ford ES，Gils WH. Serum C-reactive protein and self-reported stroke: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arteroscler Thromb Vasc Biol ,2000，20曹虹等，血清C-反应蛋白水平与脑梗死病情及预后的关系，临床与神经病学杂志，2005,18Van Dijk EJ,Prins ND, Vermeer SE,et al. C-reactive protein and cerebral small-vessel disease: the Rotterdam Scan Study. Circulation, 2005,112,CRP与临床预后,丁则显，李晓光、崔丽英等，急性期高敏感C反应蛋白对脑梗死预后的评估，中华神经科杂志，2007，40（1）,hs-CRP增高组终点事件发生率显著高于正常组,CRP与临床预后,丁则显，李晓光、崔丽英等，急性期高敏感C反应蛋白对脑梗死预后的评估，中华神经科杂志，2007，40（1）,除外其他危险因素，hsCRP增高的患者较hsCRP正常者再发缺血性血管病变和死亡的风险高3609倍,急性期CRP水平的临床价值,反映脑组织缺血梗死后的急性炎症反应判断脑梗死严重程度评估脑梗死远期预后,抗炎药物治疗进展,抗炎治疗，一种新的选择,动脉粥样硬化是脑血管病的病理学基础，而慢性炎症反应贯穿动脉粥样硬化的发生和发展脑缺血后炎症反应与继发性脑损伤密切相关炎症损伤程度与患者临床症状正相关抗炎治疗，降低急性心脑血管病炎症损伤成为新的治疗选择,阿司匹林,Solheim等将急性心肌梗死恢复后的患者随机分组：分别给予阿司匹林160 mgd、华法林+阿司匹林75 mg/d和华法林治疗。持续治疗4年后发现，阿司匹林160 mg/d组血浆CRP水平明显下降（P0001）稳定型心绞痛患者短期(6周)小剂量(300 mgd)阿司匹林治疗也能显著降低血浆CRP浓度,Solheim S, Amesen H,et a1, Influence of aspirin on inflammatory markers in patients after acute myocardial infarction , Am J Cardiol，2003，92Lkonomids, Andreotti F，Economon E，et al, Increased proinflammatory cytokines in patients with chronic stable angina and their reduction by aspirin , Circulation, 1999,100,他汀类降脂药,普伐他汀炎症CRP评价(Pravastatin lnflammationCRP Evaluation,PRINCE)研究表明，用普伐他汀进行一级预防和二级预防时，均能降低用药后12周和24周时的血浆CRP浓度，且这种作用与降脂效应无关其他一些研究也支持他汀类抗炎作用与降脂效应无关对他汀类药物具有稳定动脉粥样斑块作用的观点是一致的,Albert MA , Danielson E，Rifai N, et al, Efect of statin therapy on C-reactive protein levels: The Pravastatin lnflammationCRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA, 2001,286,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）,Di Napoli等 对507例首发缺血性卒中的患者进行了一项前瞻性研究，评价ACEI对血浆CRP浓度和临床转归的影响结果表明，与其他降血压方案相比，ACEI能显著降低血浆CRP浓度(P0.0001)和2年时的复发性心血管事件风险(P0.0001)ACEI具有降压效应之外的改善卒中患者远期转归的效应，这种作用可能与减轻炎症反应有关,Di Napoli M, Papa F, Angiotensin-converting enzyme inhibitor use is associated with reduced plasma concentration of C-reactive protein in patients with first-ever ischemic stroke , Stroke , 2003,34,三七总皂苷（Panax Notoginseng Saponins),PNS可显著降低实验组大鼠血清TGF-1，TNF-及IL-6阻断小鼠巨噬细胞的NF-kB信号通路减轻内毒素的炎症反应显著降低脑梗死患者hs-CRP水平，减轻炎症反应改善梗死部位缺血缺氧，改善患者神经功能,Xiao-dong Peng, et al, Relationship between anti-fibrotic effect of Panax notoginseng saponins and serum cytokines in rat hepatic fibrosis, Biochemical and Biophysical Research Communications 388 (2009)周小建等，注射用血塞通对急性脑梗死患者hs-CRP的影响，中国实用医药，2009，4（1）,天麻素（Gastrodin）,抑制小胶质细胞活化释放COX-2，NOs、TNF-a 及IL-1、IL-6抗氧化应激和抑制神经细胞凋亡明显改善患者神经功能，降低NIHSS评分，提升Barthel指数降低患者血清CRP、NO、ET水平,Ji-Nan Dai, Gastrodin Inhibits Expression of Inducible NO Synthase, Cyclooxygenase-2 and Proinflammatory Cytokines in Cultured LPS-Stimulated Microglia via MAPK Pathways, PLOS ONE, July 2011 Vol 6 (7)Nai-Kuei Hua