免疫学与病原生物学部分-免疫激活物

问题,免疫细胞通常处于静止还是活化状态？,免疫细胞激活物,免疫细胞激活物的概念与类型,一、免疫细胞激活物的概念二、免疫细胞激活物的类型,免疫细胞激活物的概念,可特异性或非特异性的导致免疫细胞活化并增殖的物质。,免疫细胞激活物的类型,T/B淋巴细胞激活物：特异性T/B细胞激活物：抗原非特异性T/B细胞激活物：丝裂原、佐剂、超抗原其他免疫细胞激活物：病原相关分子模式：脂多糖、肽聚糖、甘露糖、CpG损伤相关分子模式（DAMP）：HSP,抗原特异性免疫细胞激活物,抗原概念的演进抗原的结构与特点抗原的分类,1、与抗体结合的物质2、能够被免疫系统识别的物质3、能够激活免疫细胞并与免疫效应物起反应的物质,抗原概念的演进,能与T细胞、B细胞的抗原受体（TCR、BCR）结合，启动免疫应答，并能与相应的免疫应答产物（抗体或效应细胞）产生特异性结合的物质。,抗原的范畴与定义,B细胞抗原受体(BCR),T细胞抗原受体(TCR),TCR,MHC分子,T细胞对抗原的识别,B细胞对抗原的识别,BCR,APC,Ag,Ag肽,Ag,BSA,NO2,半抗原（hapten)与载体(carrier),（二硝基苯）,完全抗原,半抗原,载体效应,载体,T,B,具有TCR、BCR结合表位,仅有BCR结合表位，且不能单独激活B细胞,含TCR结合表位,抗原表位,1、表位（epitope）概念2、抗原表位的组成3、抗原表位的类型4、交叉反应,抗原表位又称抗原决定簇（antigenicdeterminant，AD)，是与抗原受体及抗体形成空间互补结合的基本单位，是免疫反应具有特异性的物质基础。,Ag,T,B,效应细胞,抗体,TCR,BCR,表位,氨基酸5-15单糖5-7核苷酸5-7,1,2,3,4,5,1,153,16-21,113-119,56-62,146-151,94-99,鲸肌红蛋白上的表位,抗原的结合价：抗原分子上能和抗体结合的表位数量总和。,抗原-抗体反应的特异性,取决于表位的化学组成表位的空间排列表位的立体构型,抗苯胺抗体+抗对氨基苯+甲酸抗体抗对氨基苯+磺酸抗体抗对氨基苯+砷酸抗体,COOH,SO3H,AsO3H,抗原-抗体反应的特异性（一）区分不同化学组成的化学基团,抗苯胺抗体+抗邻氨基苯+甲酸抗体抗对氨基苯+甲酸抗体抗间氨基苯+甲酸抗体,COOH,COOH,COOH,抗原-抗体反应的特异性（二）区分不同空间位置的相同化学基团,COOHHOCHHOCHCOOH,COOHHCOHHOCHCOOH,左旋酒石酸右旋酒石酸,抗左旋酒石酸抗体+抗右旋酒石酸抗体+,抗原-抗体反应的特异性（三）区分不同立体构象的相同化合物,表位的类型,结构类型：构象表位（不连续决定簇，非线性表位）顺序表位（连续决定簇，线性表位）识别类型：B细胞识别表位（多位于表面，直接识别）T细胞识别表位（存在任何部位，需APC处理）,构象表位,顺序表位,连续的线性排列的氨基酸组成的表位,序列上不连续排列氨基酸、通过折叠，使其在空间结构上相互连接,形成特定的空间构型,T、B细胞识别的抗原决定簇,B细胞可识别构象表位和顺序表位T细胞仅识别经APC加工提呈的顺序表位,T细胞与B细胞识别表位的比较,交叉反应,交叉反应的发现交叉反应的原因交叉反应的临床意义,豚鼠内脏,绵羊红细胞,Forssman抗原(异嗜性抗原)的发现（1911年),交叉反应（cross-reaction）抗体除可与相应的特异性抗原反应外，还与某些非诱生抗原反应的现象。,豚鼠内脏,共同抗原,共同表位,相似表位,交叉反应发生的分子基础,抗原的生物学特点,抗原与免疫系统相互作用的影响因素：1、抗原的结构与生物学特性2、免疫系统的识别能力3、抗原与免疫系统的接触方式,抗原的结构与生物学特性,“异物”性大分子性结构复杂性,与自身组织成分的相似程度病原体、异体移植物、体内衰变细胞、基因突变产生的肿瘤细胞等免疫系统在发育过程中是否接触精子、眼晶状体蛋白,“异物性”的含义,大分子性：通常10KD。分子量越大，抗原性越强。结构复杂性：天然抗原多为大分子有机物。蛋白质多糖类脂类核酸分子结构越复杂则抗原性越强。环状结构大于直链结构，凡含有芳香族氨基酸（尤为酪氨酸等）的蛋白质抗原性较强。,可提呈性,多聚赖氨酸多聚丙氨酸酪氨酸谷氨酸,抗体+抗体抗体+,易接近性,宿主免疫系统的识别能力,1、宿主的遗传背景2、宿主的年龄：青壮年动物幼年/老年3、性别:雌性雄性4、宿主的健康状况5、种属性：多糖对人和小鼠具抗原性，豚鼠则无,抗原与宿主免疫系统的接触方式,1、抗原的剂量：适当2、抗原进入机体的途径3、间隔时间和免疫次数4、是否应用佐剂（Adjuvant）,皮内皮下肌肉腹腔、静脉口服,抗原的分类,一、根据B细胞产生抗体是否需Th细胞的辅助二、根据抗原与机体间的亲缘关系三、根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成,抗原的分类（一）,1、T细胞依赖性抗原（Tcell-dependentantigen，TD-Ag）需T细胞辅助才能激活B细胞产生抗体的抗原。特点：多为蛋白质抗原，分子量大，结构复杂，B细胞识别表位和T细胞识别表位并存。2、T细胞非依赖性抗原（Tcell-independentantigen,TI-Ag）刺激B细胞产生抗体无需T细胞辅助。特点：多为多糖抗原，分子量大，结构简单，含有B细胞识别表位，单一且重复排列，能与多个BCR交联，单独激活B细胞。,TD-Ag与TI-Ag的特点,TD-AgTI-Ag化学性质多为蛋白质多为多糖抗原诱导抗体类型IgGIgM细胞免疫+免疫记忆+,抗原的分类（二）,根据抗原与机体间的亲缘关系：1、异种抗原：病原生物及其代谢产物2、同种异型抗原：ABO血型抗原、HLA3、自身抗原：隐蔽的/修饰的（辐射、药物、细菌）4、异嗜性抗原：,一类与种属无关，存在于人、动物和微生物之间的共同抗原,溶血性链球菌M蛋白人肾小球基底膜和心肌细胞有共同抗原：肾小球肾炎和心肌炎大肠杆菌O14型LPS人结肠粘膜：溃疡性结肠炎,1、病原体、动物血清、药物、食物等2、血型物质、组织相容性抗原等3、晶状体蛋白、精子等4、梅毒螺旋体牛心包浸出液,医学实践中的抗原,异种抗原,同种异型抗原,自身抗原,异嗜性抗原,根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成1内源性抗原（endogenousantigen）指在APC内合成的抗原。如肿瘤抗原、病毒蛋白等2外源性抗原（exogenousantigen）指在抗原提呈细胞之外合成的抗原。如病原微生物,抗原的分类（三）,超抗原有丝分裂原佐剂,非特异性T/B细胞激活物,超抗原,1、生物学属性2、激活特点,超抗原（superantigen,sAg)是一类不受MHC限制的淋巴细胞多克隆激活剂。只需极微量即可使T、B细胞激活。激活T细胞：金葡菌肠毒素AE、热休克蛋白（HSP）、链球菌致热外毒素、小鼠乳腺肿瘤病毒蛋白激活B细胞：金葡菌蛋白A和HIV的gp120,TCR,TCR,MHCII分子,MHCI分子,CD4,CD8,经典抗原的激活特点,T细胞,APC,激活频率：总T细胞的万分之一甚至百万分之一,TCR,MHCII类分子,超抗原（superantigen）,超抗原的激活特点,SAg不涉及CDR3的识别和MHC的限制。激活频率2-20%T细胞。,TCRV的CDR1及CDR2区结合,APC的MHCII分子外侧结合,超抗原与普通抗原的比较,超抗原普通抗原化学性质蛋白质（细菌外毒素、病毒蛋白）蛋白质、多糖等MHC结合部位非多态区多态区肽结合槽TCR结合部位V的外侧V、VMHC限制性-+应答特点多克隆激活单克隆激活T细胞反应频率1/201/51/1061/104,有丝分裂原,可非特异性地促使细胞发生有丝分裂。1、化学性质凝集素类物质：能够选择性地识别糖分子的蛋白。2、激活特点非特异性地促使带有特定寡糖基蛋白（称为丝裂原结合蛋白）的某类细胞多克隆活化增殖。,主要有丝分裂原类型,有丝分裂原的激活特点,1、无特异性激活受体与具有特定寡糖残基的细胞均能结合2、同时激活多个克隆应用：测定淋巴细胞的增殖能力评价淋巴细胞及免疫系统的功能,1、概念2、作用机制,佐剂,佐剂的概念（adjuvant),预先或与抗原同时注入机体，可非特异性增强机体对该抗原的特异性免疫应答或改变免疫应答类型的物质称为佐剂。,佐剂的类型,1、非免疫原性物质：无机、合成、油剂Al（OH）3、矿物油、CpG多聚肌苷酸：胞苷酸、细胞因子2、免疫原性物质：卡介苗、棒状杆菌、霍乱毒素B亚单位（CTB）,弗氏不完全佐剂：油剂与乳化剂相混合而成弗氏完全佐剂：在不完全佐剂中加入灭活的分枝杆菌,佐剂的作用机制,延长抗原的作用时间增强吞噬作用，刺激抗原提呈促进细胞因子分泌诱导淋巴细胞分裂、增殖,病原体相关分子模式（pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP）,参与固有免疫细胞的激活物主要是PAMP。PAMP组成相对单一，为多种病原体所共有。PAMP主要包括:以糖类和脂类为主的细胞壁成分，LPS、肽聚糖病毒产物及细胞核成分，如CpG、单/双链RNA应激或病理条件下产生的成分，如热休克蛋白,其他免疫活性细胞激活物,模式识别受体,脂多糖,1、化学性质2、激活特点,特异多糖,核心多糖,脂质A,脂多糖结构,无种属特异性符合PAMP的含义,脂多糖的激活机制,非甲基化寡核苷酸DNA,1、化学性质非甲基化富含GC的寡核苷酸链CpG-OND源自细菌的病原相关分子模式。2、激活特点CpG-ODN通过APC胞质内的模式识别受体TLR9而激活相关细胞（单核/巨噬细胞、DC）。增强其抗原提呈能力、对免疫活性细胞的调节能力。,本章小结,1、