lncRNA作用机制

lncRNA在肿瘤中的研究现状长链非编码RNA(long non-coding RNA，lnccna )是转录本长度超过200nt、不编码蛋白质的RNA，该RNA最初被认为是基因组转录的“噪声”，随着2007年发现Hotair功能，lnccna的功能据计算，约93%的转录本为lncRNA1，lncRNA位于通常核和细胞质。 但lncRNA的基因转录水平低于蛋白质编码基因，序列保守性差，受到的进化应激小，而promoter序列保守。 lncRNA与小分子RNA相比，序列长，空间结构复杂，参与表达调控的机制也具有多样性和复杂性。 目前，lnccna的功能仅有少量报道，但已证实lnccna参与了发育、分化、代谢等多方面的调控。 lncRNA可以在表观遗传2、转录3及转录后4个水平调控基因表达，涉及x染色体沉默、基因组刻印及染色质修饰、转录激活和抑制、核内转运等重要调控过程，与人类疾病的发生、发展和防治有密切关系。研究表明，lncRNA的异常表达与肿瘤的诊断、复发及转移有关。 以lncdna以外的分泌体形式分泌到细胞外，体液中的lncdna具有作为生物标志物的潜力，指示肿瘤的进展和恶性程度，指导个体化治疗。 PCA3在前列腺癌特异性中表达lncRNA，在前列腺癌患者尿液中异常升高，用于临床前列腺癌诊断。 血浆中稳定存在的lncRNA也可能显着升高胃癌患者血浆中的lncRNA H19。 临床上同一癌症患者接受同一治疗方式，但常表现出不同的临床结果，lncRNA差异表达是该现象的原因之一8。 癌组织中lncRNA的异常表达与常规转移和预后差有关。 胰腺癌中lncRNA HULC表达异常升高，其异常高表达与肿瘤体积、高级淋巴结转移和血管浸润显着相关，HULC水平与患者总体存活率有关9。 Hotair在乳腺、直肠癌、宫颈癌等多种癌症表达上升的宫颈癌中，Hotair的高表达与淋巴结转移有关，通过总体存活率低的适当细胞生物学实验，敲击Hotair可显着抑制宫颈癌细胞的增殖、迁移和侵袭，过表达可引起EMT相关表型10。 lncRNA BCAR4与乳腺癌转移有关，BCAR4通过与两个转录因子SNIP1和PNUTS结合，抑制乙酰转移酶p300依赖组蛋白的乙酰化，控制癌细胞转移11。 lncRNA在肿瘤中的功能研究自2010年以来如雨后竹笋般增多，但由于lncRNA的复杂性，其作用机制不能一概而论。lncRNA的作用模式大致可分为4类：信号、诱饵、向导、脚手架(scaffold)12。 作为信号作用模型，lncdna与Kcnq1ot1、Air、Xist等常起信号作用的lncdna分子有关。 Kcnq1ot1与Xist的作用模式相似，Kcnq1ot1与染色体质相结合，而通过招募H3K9、H3K27特异组蛋白甲基转移酶和PRC2复合体抑制Kcnq1基因表达的现象具有遗传性13； 两个x染色体存在的细胞中，一个x染色体处于被抑制的状态，Xist通过x染色体的选择性被抑制、被维持这一表型传到下一代的作用发挥控制作用。 并且，Kcnq1ot1发挥信号作用模式，并且采用了引导作用模式。 lncRNA通过诱导作用模式将RNA结合蛋白诱导至靶，发挥其功能。 可以理解，lnccrna起饵料作用的模型是将lnccrna与具有转录调节功能的蛋白，如转录因子和染色体折叠蛋白等相结合，通过“滴定”方式调节相关基因的转录激活和抑制。 lncRNA Gas5的Gas5与糖皮质激素受体的DNA结合区，以抑制糖皮质激素介导的生理功能的模式发挥作用的LncRNA也作为miRNA和连接因子的饵料发挥作用，能够抑制其功能16。 在人癌中，ptenP1通常有选择地缺失，PTENP1具有抑制肿瘤的功能，研究发现，PTENP1通过其诱饵的作用方式与作用于PTEN 3UTR的miRNA结合，调节PTEN基因的表达17。 PCAT-1调节c-Myc的作用方式比较相似：在前列腺癌中，PCAT-1通过与miRNA结合，增加c-Myc表达，促进前列腺癌的增殖和迁移18。 lnccna脚手架作用模型是lnccna同时结合多个效应分子，提供相互作用的平台。 lncRNA Hotair的5端与pr2复合体(作用于H3和H27，使其甲基化)结合，促进基因表达，其3端同时与另一复合体LSD1(作用于h3k 4，使其不甲基化)结合，拮抗基因表达激活20。 Hotair作为支架同时结合pr2复合体和LSD1复合体，同时通过多种机制调节基因的表达。参考文献1.Ponting CP、olever pl、rei kw.evolutionandfunctionsoflongnoncodingrnas.cell 2009； 136(4): 629-412.Mercer TR、matictickjs.structurationandforlongnoncodingrnasinepigeneticregulation.naturestructuralmolecularbiogy 2013； 20(3): 300-73.Bonasio R，shik hatter.regulationoftranscriptionbylongnoncodingrnas.annualreviewofgenetics 2014； 48: 433-55。4.Yoon JH，Abdelmohsen K，五郎spem.posttranscriptionalgenregulationbylongnoncodingrna.journalofmolecularbiogy 2013； 425(19): 3723-305.Qiu MT、Hu JW、yin r XUL.longnoncordingrna : anemergingparadigmofcancerresearch.tumourbiogy : thejournaloftheinternationalsocies 34(2): 613-206.van Poppel H，Haese A，Graefen M，et al.therelationthereprovingbetweenprostatecancer3(PCA3)和prostatecancer标准. bjutinternational2012； 109(3): 360-67.Arita T、Ichikawa D、Konishi H、et al.circulationlongnon-codingrnasinplasmaofpatientswithgastriccancer.anticancer research 2013； 33(8): 3185-938.Malek E，Jagannathan S，driscollijj.correlationoflongnon-cordingrnaexpressionwithmetastasis，drugresistanceandclinicaloutcomeincal 5(18): 8027-389.Peng W、Gao W、fengj.longnoncodingrnahulcisanoveelbiobmarkerofpoorprognosisinpatientswithpancreaticcancer.medical oncology 2014； 31(12): 34610.Kim HJ、Lee DW、Yim GW、et al.long ernationaljournalofoncology11.Xing Z、Lin A、Li C、et al.lncrnadirectscooperativeepigeneticregulationdownstreamofchemokinesisignals.cell 2014； 159(5): 1110-2512.Wang KC，Chang hy.molecularmechanismsoflongnoncodingrnas.molecular cell 2011； 43(6): 904-1413.Pandey RR、Mondal T、Mohammad F、et al.kcn q1o t1antisensenoncodingrnamediateslineage -特定标准化信道标准级别32(2): 232-4614.Plath K，Mlynarczyk-Evans S，Nusinow DA，panningb.xistRNA和themechanismofxchromatomeinactiveation.annualreviewofgenetics 2002； 36: 233-78。15.Kino T、Hurt DE、IChijack、Nader N、chroousosgp.noncodingrnagas5isagrowtharrest-and starvation-associatedrepressoroftheglucocorecept 3(107): ra816.Tripathi V、Ellis JD、Shen Z、et al.the nuclear-retainednoncodingrnamalat1regulatorsalternativesplicingbymodulatingsrsplicingfactory 39(6): 925-3817.Poliseno L、Salmena L、Zhang J、Carver B、Haveman WJ、pandolfipp.a编码- independentfunctionofgeneandpseudogenemrnasregulatorutourbion 465(7301): 1033-818.Prensner JR、Chen W、Han S、et al.thelongnon-codingrnapcat-1 protesprostatecancercellproliferationthroughcmyc.nep lasia 2014； 16(11): 900-819.Rinn JL、Kertesz M、Wang JK、et al.functionalde