心血管系统药理学.ppt

第4章心血管系统药理学，中国医科大学，第21章充血性心力衰竭药物是各种原因引起的各种心脏病的最后阶段。指在适当的静脉回流下，心输出量绝对或相对减少的病理状态，不能满足身体和组织的需要。同时，它也是一种超负荷的心脏病。此时，心肌的收缩功能和/或舒张功能降低，这最终导致体循环和/或肺循环充血并变成充血性心力衰竭。基础病理生理学1。心力衰竭时心肌功能和结构的变化。收缩功能障碍将导致：心肌张力和最大收缩率降低，即心肌收缩性降低；各种组织和器官的血流减少，静脉系统充血。2.舒张功能障碍表现为：心室顺应性降低心室顺应性指单位压力变化引起的容积变化，表示为左心室舒张末期容积/左心室舒张末期压力，即LVEDV/LVEDP。倒数是硬度。结构变化如下：心肌细胞凋亡，细胞外基质各种成分增加和积累，胶原含量增加和胶原网络破坏，心肌组织纤维化，功能障碍。心脏肥大和重构是充血性心力衰竭的重要变化。包括心肌细胞肥大和非肌肉细胞增殖，伴随着左心室形态和结构的改变以及机械功能的降低，统称为心肌重塑，也称为构型重塑，其是心肌对超负荷的主要反应。2.充血性心力衰竭1的神经内分泌变化。交感神经激活；2.激活2。RAAS系统；3.精氨酸加压素(AVP)、内皮素(内皮素)和肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)增加并参与充血性心力衰竭的血管收缩。4.内皮细胞松弛因子(EDRF，即一氧化氮)的释放减少。5.心力衰竭时心钠素(ANP)也增加，但很难拮抗激活的RAAS，因此很难发挥其钠排泄、利尿和血管舒张功能。6.前列环素前列环素可减轻充血性心力衰竭的前后负荷，改善心脏泵功能。在严重充血性心力衰竭中，心肌受体1的密度下调，其数量可减少约50%。它是心肌的一种保护机制，可防止心肌被过量的钠损伤。心功能不全、收缩功能、舒张功能、输出量、神经激素、心肌1受体、RAA、CA、心肌收缩力顺应性、心肌肥大、重塑、钠和水潴留、血容量、静脉充血、血管收缩、阻抗顺应性后负荷、血管肥大、重塑、前负荷、抗RAA系统药物、血管扩张剂、正性肌力药物、受体阻断剂、利尿剂、前负荷减少药物、后负荷减少药物、用于恢复心血管病理形态的药物、CHF的病理生理学过程和可能的治疗环节、用于治疗CHF的药物分类、1、强心苷药物2、 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II(AT1)受体拮抗剂3、利尿剂4和用于治疗充血性心力衰竭的其它药物：(1)受体阻滞剂(2)钙拮抗剂(3)磷酸二酯酶抑制剂(4)其它血管扩张剂，1。 正性肌力药物，强心苷受体激动剂磷酸二酯酶抑制剂，强心苷类强心苷，洋地黄毒苷，3分子洋地黄毒苷糖-3摩尔。脱氧葡萄糖苷酶、苷元苷元、不饱和内酯环、不饱和内酯、类固醇核、(结构-活性关系)，(1)类固醇核上C3位置的羟基必须与糖相连，C14必须有羟基，C17必须与饱和内酯环相连，否则它是非活性的。(2)增加糖和羟基的数量增加了水溶性，降低了脂溶性。(地高辛和洋地黄毒苷C3都与3个洋地黄毒苷糖相连，地高辛C12又有一个羟基，洋地黄毒苷K在其类固醇核上有多个羟基，所以脂溶性：洋地黄毒苷体内过程 1。吸收和吸收率取决于类固醇核上极性基团的数量，如羟基的数量。2.地高辛分布特点：分布于左心室和传导系统。胎儿血液的浓度与母亲的几乎相同，并且分布在乳汁中。3.洋地黄苷的代谢主要是4.洋地黄苷的排泄是由代谢产物通过肾脏、肠和肝循环排泄的；60% 90%地高辛作为原型通过肾脏排泄。原型中快速洋地黄由肾脏排泄。几种常见强心苷类药物的体内过程比较，吸收率(%)，蛋白结合率(%)，肠肝循环(%)，生物转化(%)，肾排泄率(%)，T1/2，洋地黄毒苷，90 100972730 70105 7天，地高辛，60 85306.85 1060 9033 36小时，毛蕊花苷C，20 405小于90 10033小时，毒性毛蕊花苷KSTROPHANTHINKINK对心脏的影响1)正性肌力特征：增加心肌收缩的最大张力和缩短率，舒张期相对延长；降低衰竭心脏的心肌耗氧量；增加心输出量。影响氧耗的三个因素：收缩力氧耗心率氧耗心室容积氧耗氧耗显著降低心室容积大且心率快的患者的氧耗。2)负频率效应对正常心率影响不大，但对伴有心率加速的心功能不全患者可明显降低心率。原因：交感神经活动：直接抑制，反射性降低，抵消其激活的代偿作用；迷走神经活性：直接增强窦房结对迷走神经的敏感性，增加心肌对乙酰胆碱的敏感性。地高辛的迷走神经效应是减慢心率和治疗室上性心律失常的主要基础。(1)心房迷走神经活性和钾外流事件相关电位缩短是治疗心房扑动至心房颤动的机制。RP增加(负值增加) VMAX=传导速度增加。(2)窦房结迷走神经活动k流出最大舒张潜能自主神经是心率减慢的原因。(3)房室结抑制。迷走神经活性、Ca2流入、传导减慢、事件相关电位延长、心房颤动和心房扑动的治疗，(4)浦肯野纤维自主性。迷走神经对PF影响不大，主要是强心苷抑制钠钾三磷酸腺苷酶细胞内钾 最大舒张电位接近阈电位自主活动是强心苷引起室性早搏和室性心律失常的原因之一。(4)对心电图的影响。强心苷的治疗剂量使S-T段呈鱼钩形，T波低平，Q-T间期缩短，P-R间期延长。2。通过神经激素的作用直接抑制和反射减少交感神经活动；直接抑制迷走神经活性；毒性剂量增强交感神经活性(中枢和外周)，并严重抑制钠钾三磷酸腺苷酶，导致各种心律失常。3.对肾脏的利尿作用。这与肾血流量增加和钠钾三磷酸腺苷酶钠吸收的抑制有关。(正性肌力作用机制)，兴奋时心肌细胞内Ca2含量增加正性肌力作用的基本机制。Ca2的机制是钠钾三磷酸腺苷酶是强心苷的受体并具有亚基。强心苷与钠钾三磷酸腺苷酶结合后，亚单位构象发生变化。酶活性转运na，k功能Na i和Ca2 I通过na-Ca2交换的双向机制被交换到细胞中。(2) Na 0 交换胞外Ca 2，Ca2 I通过“钙促进钙”从肌浆网释放更多的Ca2。细胞内部有一个钠和钙结合的地方。当细胞内na 时，更多的Ca2被释放 Ca2 。正性肌力作用机制：1。慢性心功能不全的治疗1)最佳：充血性心力衰竭；伴有心房颤动和心房扑动或快速心室率；2)疗效好：瓣膜疾病、风湿性心脏病(二尖瓣高度狭窄除外)、冠心病(尤其是心脏增大者)、失代偿性心脏负担，如高血压引起的充血性心力衰竭。3)疗效差：肺心病、严重心肌损伤或活动性心肌炎患者。容易中毒。4)疗效差：由严重贫血、VB1缺乏、甲状腺功能亢进等引起的充血性心力衰竭。障碍是由能量引起的。5)失效：充血性心力衰竭伴有机械性梗阻，如缩窄性心包炎、二尖瓣高度狭窄等。2.某些心律失常的治疗1)心房颤动的治疗效果是减慢心室机制：兴奋的迷走神经对房室结的直接作用房室传导房室结内的隐匿传导心室率。(2)心房扑动缩短心房事件相关电位，使扑动心房颤动房室结隐性传导心室率。一些患者在停用强心苷后可以恢复窦性心律。3)强心苷诱发的阵发性室上性心动过速患者是禁用的，也不是首选，但很少使用。(毒性反应)1。胃肠反应最常见的早期毒性症状是停药指征之一，应与强心苷摄入不足相区别。2。中枢神经系统反应头晕、头痛、失眠等。视觉障碍(色觉障碍):黄色视觉，绿色视觉，早期中毒症状，停药指征之一；3.心脏反应各种心律失常：1)快速心律失常心室早期中毒症状2)房室传导阻滞3)窦性心动过缓低于60次/分钟，是停药的指征之一。心脏毒性是由钠-钾-三磷酸腺苷酶的抑制和快速性心律失常引起的：室性早搏、二分节律、三联征、严重室性心动过速甚至室颤。(预防中毒)，明确中毒症状和停药指征；地高辛血药浓度监测；避免中毒的因素：1)离子：低钾血症、低镁血症、缺氧、酸血症和碱血症；2)病理状况：急性心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、甲状腺功能亢进等。3)合并用药：奎尼丁使地高辛的血药浓度加倍，维拉帕米使其血药浓度增加70%；钾排泄利尿剂和肾上腺皮质激素类药物加重强心苷中毒，治疗中毒，氯化钾：快速性心律失常。与强心苷竞争钠钾三磷酸腺苷酶，减少强心苷与酶的结合；(2)苯妥英钠：强心苷引起的心动过速。苯妥英钠可将与强心苷结合的钠钾三磷酸从酶解中分离出来，恢复酶活性；利多卡因：室性心动过速和心室颤动；阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；地高辛抗体：极其严重的中毒。总有效量的两种给药方法：立即给药：情况紧急，强心苷已两周未使用。缓慢给药：病情相对较轻，强心苷已有两周没有使用。2.日常维护方法：地高辛0.25毫克/天，达到稳定血药浓度6 7天(4 5 t1/2)。特点：低毒性，不适合紧急情况。受体激动剂，不用作常规治疗药物。仅用于治疗效果差或强心苷禁忌症的患者，适用于心率缓慢或传导阻滞的患者。多巴酚丁胺兴奋1受体心输出量2受体心后负荷伊波帕胺兴奋1、2、D1、D2和受体，引起：心脏收缩性输出量血管舒张外周阻力肾功能改善利尿、血浆肾素活性和钠浓度。缓解充血性心力衰竭症状，给药：磷酸二酯酶抑制剂，磷酸二酯(PDE)cAMP正性肌力作用和血管舒张外周阻力心输出量用于心力衰竭的短期支持治疗，特别是对强心苷、利尿剂和血管扩张剂反应差的患者。米力农、米力农和维司那酮具有正性肌力和血管舒张作用。抑制PDE，激活钠通道，抑制钾通道，延长APD。正性肌力作用，抑制PDECa2内流，延长APDCa2内流，心肌对Ca2的敏感性，匹莫孟旦，正性肌力作用，抑制PDECa2内流，心肌对Ca2的敏感性，特征：Ca2 I能改善心肌收缩力，ii。利尿剂，促进钠和水的排泄心脏负荷前后轻度充血性心力衰竭。利尿剂单独使用具有良好的中度充血性心力衰竭效果，可作为袢式利尿剂口服或与噻嗪类和钾潴留利尿剂联合使用。对于重度充血性心力衰竭、慢性充血性心力衰竭急性发作、急性肺水肿或全身性水肿的患者，应持续静脉注射速尿。伴有腹水的重度充血性心力衰竭常与血管紧张素转换酶抑制剂和地高辛联合使用。螺内酯、钾潴留利尿剂-醛固酮拮抗剂(CHF治疗的机制)醛固酮作用：钠潴留和钾排泄水肿心脏负荷促进成纤维细胞增殖心肌和血管重塑钠游离浓度室性心律失常和猝死螺内酯拮抗醛固酮，改善上述病变，并降低CHF发病率和死亡率。(3)血管扩张剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体(AT1)拮抗剂、直接血管扩张剂钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、卡托普利、依那普利等。对充血性心力衰竭的作用机制1)血管舒张剂，负荷减少：ang，缓激肽降解 no和PGI 22)抑制心肌和血管重构：ang，醛固酮3)血流动力学改变：全身血管阻力心输出量肾血管阻力肾血流量左心室充盈压心室壁肌张力心功能改善；4)抑制交感神经活性：抑制NA释放和传递，恢复下调的受体数量、GS蛋白数量腺苷酸环化酶活性和改善副交感神经张力。血管紧张素受体(AT1)拮抗剂，氯沙坦，缬沙坦和厄贝沙坦具有与ACEI相同的作用，