治疗慢性心功能不全药.ppt

1,治疗充血性心力衰竭的药物DrugsUsedinCongestiveHeartFailure,2,慢性心衰症状,动脉系统供血不足：CO倦怠、乏力肺充血呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血食欲、恶心、呕吐肾脏淤血蛋白尿、肾功能减退,静脉系统淤血,3,一、CHF时心肌的功能和结构变化1、功能变化收缩功能障碍（心肌收缩性）舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低）血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压；左、右室舒张末压、右房压）,4,2、结构变化心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化心肌肥厚与心室重构（心肌重量，致形态和功能改变）,5,二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活NE浓度升高：胞内Ca2+,心肌损伤血管收缩（后负荷）心率（耗氧量）2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌,6,3、其他精氨酸加压素增多（收缩血管）、内皮素增多（收缩血管，促生长致心室重构）、肿瘤坏死因子（TNF-）增多促进炎症反应，负性肌力作用心房钠尿肽、PGI2：排钠利尿、扩张血管（有益）,7,三、受体信号转导变化,1.1受体下调，密度2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs心脏对受体激动药敏感性，cAMP,8,DrugusedinCHF,正性肌力药PositiveInotropicAgents强心苷(Cardiacglycoside)拟交感N药(sympathomimetics)磷酸二酯酶药(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI),9,1.RAAS抑制药ACEIAT1阻断要醛固酮受体拮抗药(Aldosteronereceptorantagonism)2.利尿药(Diuretics)3.-受体阻断药4.正性肌力药PositiveInotropicAgents强心苷(Cardiacglycoside)拟交感N药(sympathomimetics)磷酸二酯酶药(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI)5.血管扩张药(Vasodilators),10,1.RAAS抑制药ACEIAT1阻断要醛固酮受体拮抗药2.利尿药(Diuretics)3.-受体阻断药4.正性肌力药PositiveInotropicAgents强心苷(Cardiacglycoside)拟交感N药(sympathomimetics)磷酸二酯酶药(phosphodiesteraseinhibitor,PDEI)5.血管扩张药(Vasodilators),DrugusedinCHF,11,CardiacGlycosides,SourceandChemicalstructure,12,甾核Steroid,内酯环Lactonering,三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(苷元的作用强度和时间）,ChemicalstructureofDigoxin,苷元aglycone(正性肌力),（C14)-OH的数目决定各类强心苷制剂的极性，从而影响它们的体内过程,13,II、PreparationsandPharmacokinetics：洋地黄毒苷digitoxin极性最小p.o地高辛digoxinp.o毛花苷丙cedilanidp.oiv毒毛花苷K极性最大iv1、甾核上只有一个羟基2、digitoxin、digoxin(t1/2),14,III.EffectandMechanisms,1、PositiveInotropicAction1)加快心肌缩短速度2)CHF病人心肌耗氧减少3）CHF病人的CO增加，并由于CO增加，而降低过高的交感神经张力。,15,决定心肌耗氧因素,16,室壁张力心肌收缩力每分射血时间每博射血时间心率,决定心肌耗氧因素,17,Mechanism：InhibitsNa+,K+-ATPase,强心苷Na+,K+ATPaseNa+,K+交换C内Na+短暂C内Na+超负荷，失K+影响Na+-Ca2+交换机制Ca2+超负荷异位节律点自律性Na+外流，Ca2+内流迟后去极Na+内流，Ca2+外流C内Ca2+i心律失常正性肌力,治疗量,中毒量,19,2、负性频率(Negativechronotropicaction)1)benefittoCHF：O2consumption舒张期O2supply2)mechanism：CO反射性vagus直接vagus直接sinus(highdose),20,3、负性传导Mechanism:(1)(2)同上(3)直接A-Vnode(highdose),21,22,5、InfluencestoECGa、ST段下降，T波低平或倒置b、QT间期缩短（复极加快，浦肯野纤维、心室肌APD缩短）c、PP间期延长（心率）d、PR间期延长（房室传导减慢）,23,（二）对肾脏的作用强心苷CO肾血流量Na+-K+-ATP酶（肾小管细胞）Na+重吸收利尿抑制RAAS活性（三）对血管的作用正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷抑制交感神经，外阻降低，局部血流增加,24,二、体内过程吸收率起效作用消半衰期消除肝肠循环(%)时间失时间方式(%)洋地黄毒苷90-1002-4h3-10d5-7d肝为主26地高辛60-851-2h1-2d33-36h60-90%肾排毛花苷C20-3010-301-1.5d33h90-100%少min毒毛花苷K2-55-106h19h100%少min肾排,25,IV.Uses:,1、CHF（正性肌力和负性HR）不同病因导致的CHF，疗效不同。2、CertainArr.（负性传导）房颤（传导心室率）房扑室上性阵发性心动过速,26,V、Adverseeffects,1、GIeffect:厌食、恶心、腹泻（最常见早期症状，但需鉴别）2、CNSreactionandvisualeffect眩晕、头痛、失眠、谵妄；黄视、绿视、视物模糊（视觉障碍Indicationofwithdrawal）,27,3、cardiacreaction1)Tachyarrhythmias(正性自律性、迟后去极）：室早、二联律是最常见早期症状-withdrawal2)房室传导阻滞：3)窦性心动过缓：60次/分-withdrawal,28,Preventionoftoxicity：,1)注意先兆症状2)测血药浓度避免中毒的易促因素：低血K、高血Ca2+、低血Mg2+、心肌缺血、甲低、肾功能低下等。4)注意药物相互作用,29,Treatmentoftoxicity：,过速型Arr:钾盐、*苯妥因钠、利多卡因2）缓慢型Arr:Atrop.DigoxinAntibody：治疗洋地黄类中毒,30,VI、Methodofadministration1、Typical：2steps：loadingdose“digitalization”maintenancedose2、每日维持量法,31,地高辛全效量0.25mgtid2维持量0.25mg/天每日维持量0.25mg/天，67天达稳态浓度,32,Sympathomimetics,1、-ragonist：多巴酚丁胺dobutamine因CHF时1-r、2-r下调或脱偶联，缓解作用有限，不宜使用。2、新DA受体激动药异波帕胺ibopamine:1:正性肌力2：扩张血管D1:扩张血管D2:NA释放,33,氨力农amrinone米力农milrinoneCommonness:,PDEI,34,1、Effect:正肌扩管药（Inodilator)2、Mechanism：PDEIIIcAMP降解C内cAMP开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流增加，正性肌力；刺激心肌和VSMC肌浆网摄钙，正性心肌松弛性，扩张血管。3、Uses：急性HF和对其他药无效的CHF。,35,氨力农Amrinone：口服易致血小板和肝损坏；iv可致Arr.米力农Milrinone口服给药毒性Amr.；但死亡率。,36,ACEI,Drugs卡托普利captopril依那普利enalapril缓解或消除CHF症状提高生活质量逆转心室肥厚降低病死率,37,38,氯沙坦losartan1、选择性AT1受体阻断剂（AT1受体:VSM、心肌、脑、肾、肾上腺皮质球状带）2、不引起咳嗽和血管神经性水肿，但可致高血钾。,AIIReceptorBlocker(ARB),39,临床应用评价：,没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。可作为不能耐受ACEI的替代治疗。原因：1)ARBs对缓激肽无影响；2）拮抗AT1受体，Ang可能转而主要激动能引起细胞凋亡的AT2受体.,40,-Blocker,EffectandMechanism:1、拮抗CHF时过高的交感神经活性（HR、心肌收缩力、肾素分泌）2、久用上调受体,41,Uses:各种原因导致的HF，效最好为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的心衰。用于已采取了标准的利尿剂+ACEI+digoxin治疗的非卧床的、稳定的心衰患者。注意：应用的初期可出现（第3-5周内）心功恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。,42,Drugs:,1、美托洛尔（Metoprolol)不2，不导致血管阻力增加。2、卡维地洛（Carvedilol）1、2、1扩血管，降低后负荷；改善心肌重构。（Car.较Met.为好的原因之一）。,43,Aldosteroneantagonist,螺内酯spironolactone1、醛固酮在心衰发病机制中的作用1）水、电解质紊乱（水钠、Arr）；2）心肌重构；心肌细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞中存在大量的醛固酮受体，,44,2、ClinicalUses：各种原因引起的心室收缩功能不良导致HF。在用了ACEI、受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。,45,Diuretics,1.EffectsonCHF1）血容量前负荷2）血管扩张后负荷2.选药（根据病情）：轻度：噻嗪类(Thiazides)急性或严重：呋塞米(Furosemideiv),46,Vasodilators,DirectVasodilator：肼屈嗪（Hydralazine)(A)Ca