抗磷脂抗体(APL)的认识过程.ppt

1907年Wassermann建立梅毒诊断方法1950年Moore等SLE梅毒血清反应生物学假阳性1957年Conley和HertmanSLE中特异的抗凝物Feinstein和Rapaport命名LA1983年Harris发现心磷脂抗体,抗磷脂抗体（APL）的认识过程,磷脂抗体靶抗原,带负电荷的磷脂狼疮抗凝物（LA）心磷脂抗体（ACL）磷脂酸抗体磷脂酰丝氨酸抗体磷脂辅因子：与磷脂结合的蛋白抗2GP1、凝血酶原、蛋白C和S、其它,临床检测种类分型：STS:心磷脂、磷脂酰胆碱和胆固醇的混合物狼疮抗凝物（LA):异质性,不限于SLE，与血栓形成而非出血倾向有关心磷脂抗体(ACL):二磷酸酰基丙二醇、心磷脂、乙酰心磷脂、二甲基心磷脂抗2GP1:2GP1为天然抗凝蛋白,实验室检查,LA阳性部分凝血活酶时间延长,凝血时间延长用正常人/病人血浆1:1混合不能纠正(用磷脂可以纠正)(APTT)白陶土凝血时间(KCT)延长蛇毒凝集时间(RVVT)延长,ACL的方法:RIA,ELISA阳性率RIA（x3SD）ELISA（x4SD）（PUMCH）SLE43%30%1000余例SLE21-63%平均44%型别:IgGIgMIgAIgG-ACL与临床关系更密切,ACL与自身免疫病SLE最常见,38%ACL与其它CTDRASScSSMCTDDM/PMBC2315101400RA7-33%,PSA28%中/高滴度ACL与血栓形成和流产相关敏感性和特异性为50%和84%,ACL与非风湿病的关系感染：梅毒、结核、HIV、病毒感染LederAN,etal:APSinducedbyHIV(Lupus,2001,10(5):370)Ordi-RosJ:243例HCV感染患者:3.3%ACL恶性肿瘤:髓系白血病68%,低/中滴度阳性(LossosIS,AmJHematol,1998,57(2):139)-ACL与血栓形成等临床表现无关,187例ACL阳性病人CTD(+)81.3(+)92.475.9SLE40.637.740.6SLE+APS10.932.112.8APS4.77.53.7其他CTD2515.119.3感染10.91.98.6肿瘤4.75.64.3其他1.610.2,ACL与其它磷脂抗体的关系有交叉,不完全等同,ACL(-)的APSACL与其它自身抗体的关系无明显相关,抗磷脂抗体综合征,由于抗磷脂抗体存在导致的一组临床征候群,主要临床特点血管栓塞自发性流产血小板减少狼疮抗凝物(LA)和/或抗心脂抗体(ACL)(中/高滴度),分类继发性：SLE、MCTD、血管炎、特发性血小板减少性紫癜原发性：原发性或继发性APS临床特点相似尚无大宗病例分析结果,APL的致病机制,影响血管内皮细胞和血小板的功能影响内皮细胞蛋白与2GP1的结合胎盘抗凝蛋白（PAP）相互作用,APL,TF表达,单核细胞,蛋白C系统,内皮细胞,AT系统,Pt,HS-AT相互作用及TAT形成,TXA2，Xa产生,PAI-1,TF表达,Cox-2t-PA,PAF,PGI2,TXA2/PGI2失衡,蛋白C活化Va降解蛋白SC4,APL,APS心脏受累的类型,瓣膜：二尖瓣和主动脉瓣受累赘生物或瓣膜功能受损心脏内血栓：可类似心房粘液瘤心肌梗塞：APS最常见心脏表现心肌病变：广泛心肌内小动脉梗塞冠脉搭桥术后移植血管阻塞,在APS的瓣膜切片上可见瓣膜内皮下有ACL和抗C3抗体沉积Lupus1996,Jun;5(3):196ClinExpRheumatol1999,Jan-Feb;17(1):99,肯定的诊断1有2个或2个以上的下列临床表现：（1）复发性自发性流产（2）静脉血栓（3）动脉闭塞（4）下肢溃疡（5）网状青斑（6）溶血性贫血（7）血小板减少2伴有高水平的APL抗体（IgG和IgM，5SD)可能的诊断1个临床表现和高滴度的APL，或2种临床表现和低滴度的APL抗体（IgG和IgM,2-5SD),Alarcon-Segovia等对APS的诊断标准（1989）,原发性APS的分类标准（1988，Asherson）,临床表现：静脉血栓；动脉血栓；习惯性流产；血小板减少实验室指标:IgGAPL（中/高水平）IgMAPL（中/高水平）LA阳性诊断条件：满足1条临床指标加1条实验室指标APL阳性2次，其间隔3个月随访5年以排除SLE或其他疾病,流行病学,男:女1:2家族聚集性:HLA的相关性危险因素：吸烟口服避孕药其他药物,临床表现,反复动静脉血栓妊娠失败血小板减少神经精神症状心瓣膜赘生物网状青斑Coombs试验阳性的溶血性贫血,分类,继发性：SLE、MCTD、血管炎、肿瘤特发性血小板减少性紫癜原发性原发性或继发性APS临床特点相似尚无大宗病例分析结果,血栓形成,受累血管的种类、部位和大小单一或多处血管受累病变呈间歇性发作严重者出现脏器功能衰竭,血栓形成,SLE病人LA/ACL与血栓形成的关系(%)阳性阴性LA4212ACL4018SLE血栓形成与LA/ACL的关系(%)LA：68APL：64SLE伴有血栓形成的病人中常有LA/ACL（+）但有LA/ACL（+）者并非都发生血栓形成,妊娠失败,可发生在妊娠的任何阶段常出现于妊娠的第2、3阶段流产：妊28周前妊娠终止，胎儿不足1000克自发性流产：胎儿自然脱离母体习惯性流产：流产多于3次死胎：妊20周以后胎儿死于宫内习惯性流产中APL(+)为10%-30%危险性与LA/ACL呈正相关,LA/ACL与习惯性流产的关系,LA（+）ACL（+）Non-SLE(%)5036SLE13-683-42与IgG型APL最为相关绒毛血管减少而血栓形成或梗死增加部分病人可有血栓形成、血栓性血小板减少或SLE表现,1996年，欧洲3家治疗中心114例,SLE+APS56例APS58例两组临床及实验室征象相似SLE+APSAPSP0.05自身免疫性溶贫、心内膜瓣膜病变、中性粒细胞减少、补体下降无1例抗dsDNA阳性随诊无1例APS转变成SLE,血小板减少,LA+LA-ACL+ACL-SLE（%）38103211ITP30%APL+多为轻中度血小板减少，急性或周期性少数很严重,神经精神系统损伤,表现：脑血栓脑出血精神行为异常癫痫舞蹈病脊髓病变继发性APS中更多见LA+LA-ACL+ACL-CTD(%)38214912SLE(PUMCH)2811CNS-SLEACL（+）53%,其它,网状青斑:APS最常见的皮肤表现(80%)Coombs试验阳性的溶血性贫血偏头痛肺动脉高压血栓引起的肢体坏疽心脏瓣膜受累以上许多症状不特异，可能反映APS的自身免疫病的素质,治疗,原发病的治疗针对性治疗药物类固醇激素免疫抑制剂阿司匹林肝素、法华令IVIG,与疾病活动的关系,A组(持续阳性)滴度高血栓自发流产高B组：(可波动)滴度与病情相关,肾损伤、抗DNA抗体高,ACL与其它磷脂抗体的关系有交叉,不完全等同,ACL(-)的APSACL与其它自身抗体的关系无明显相关ACL与其它CTDPUMCH：RASScSSMCTDDM/PMBC%2315101400,与非风湿病的关系,感染：梅毒、结核HIV，病毒感染肿瘤-很少合并APSLupus2001,10(5):370LederAN,etal:APSinducedbyHIV,诊断,以下情况应立即检查-有无APS,不能解释的反复血栓形成无诱因的大脑或心肌梗塞少见部位的静脉栓塞第2、3阶段的妊娠失败确诊依赖于LA(+)或中/高滴度的ACL（特别是IgG型）,HOWEVER,血栓形成和流产可见于多种原因非血栓性疾病或无血栓的正常人其它高凝状态：蛋白C、S或抗凝血酶缺乏等,对于APS治疗预后缺乏大宗病例随诊研究结果,回顾性研究：(1)90例首次血栓形成后平均随访5年54例APS14例SLE5例ITP37例(53%)54次复发2例死亡,(2)147例APS和有血栓史病人：几乎均有复发186次/101例(69%)复发血栓形成平均在初发后12月内未抗凝者：每年30%出现A/V血栓形成单用阿司匹林无效、低强度华法令(INR3,用或不用小剂量阿司匹林：1.3%复发/年,初发A/V血栓形成部位易再发无论APL是否阳性，肺栓塞或DVT停用华法令后易发生复发故而目前主张积极抗凝治疗(华法令抗凝有效以INR为监控指标)INR2.6-3.0，降低栓塞发生约75%INR2.6，几乎都有血栓形成复发INR3-4,相对于有效预防血栓形成而言，所有出血现象和严重出血(7.1和1.7/人/年)的发生率明显较低,终生抗凝的潜在副作用也可能大于其益处有研究表明：INR3或2，亦可有效防止V血栓形成非严重的血栓形成者，不需终生抗凝，但需终生服用阿司匹林单一严重的血栓形成如肺栓塞等有终生抗凝的