GMP认证检查中关键设备及工艺.ppt

GMP认证检验中的关键设备和技术验证，是梁江主任药剂师于2002年9月，验证的定义，证明了任何程序、生产过程、设备、材料、活动和系统都能达到预期结果的一系列活动，涉及到GMP的各个要素。 验证药品生产和质量管理相关机构和人员、现场和设施、设备、材料、卫生、文件、生产技术、质量管理方法等达到预期目的。 验证的目的是保证药品的生产过程和质量控制以正确的方式进行，保证该生产过程准确可靠，重现性强，最终获得符合质量标准的药品。 药品生产过程的验证是指现场、设施、设备的鉴定和质量控制、计量部门的验证完成后，生产线所在的生产环境、工艺设备的局部或整体功能、质量控制方法和工艺条件的验证，证实其生产过程有效、有重复性。 验证内容1、空气净化系统2、工艺用水系统3、生产技术及其变更4、设备清洗5、主要原材料的变更。 无菌药品生产过程验证内容增加： 1、灭菌设备2 .药液过滤和灌封(分装)系统。 设备验证，1、制药设备的作用药品生产技术支撑着制药设备，制药设备是制药企业实施GMP硬件的重要组成部分，直接影响着GMP的贯彻。 设备验证，2，设备验证的作用验证，通过用文字证明一个设备或者一个技术，能够与高可靠性一致地生产出一定质量的产品。 制药设备的验证提供了可靠生产符合质量标准的药品的保证。 包括设备验证、3、制药设备(也称制药设备) :原料药机械和设备*制药机械和设备(片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、膏剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等) *制药技术用水系统设备*药品检验设备*药用包装机械设备*制药设备设备验证，4，什么是关键设备？ 在制药生产技术中，与药物直接接触的设备应视为重要设备，制药技术用水设备是制药技术的重要组成部分和必要技术支持，应视为重要设备。 设备验证，5，新设备在开始生产前，要进行设备的设置确认，运行确认，性能确认。 对于已经确定的所有操作参数，可以明确正确地通过在线检查和成品检查进行鉴定，保证设备在正常运行范围内满足规定的要求。 设备验证、设备验证应注意的几个问题： (1)设备验证应包括在制药企业验证计划整体中；(2)必须针对不同设备详细制定不同阶段的验证方案；(3)根据设备特性制定复验周期；(4)设备修理后，复验影响产品质量的重要部位(五)验证文件及记录作为验证文件存档保存。 例如：根据设备清洗验证、规范的要求，在更换品种时，要认真清洗和消毒设备、容器等。 清洁生产设备是从设备表面(尤其是与药品内表面和各部件直接接触)去除可见和不可见物质(活性成分、辅助剂、洗涤剂、润滑剂、微生物和环境污染物等)的过程。 为了评价设备清洗规程的效果，进行清洗验证。 例设备清洗验证，2、验证目的：采用化学分析和微生物检验方法清洗规程后，检验设备中残留污染物的量是否符合规定的限度标准，如不更换品种，设备清洗不完整的残留物会污染下一批生产药品，有效保证药品质量。 例：设备清洗验证、3、设备清洗规程(参照SOP相关内容)。 4、验证指标： (1)化学指标：当前品种的残留量少于其日量的0.001。 一般污染不超过110-5 (即10ppm )中可见的残留量的痕迹。(2)微生物指标：菌落数50个/棉棒(300，000级清洁区)。 例如设备清洗验证、5、取样部位：最接触材料部位和最难清洗的部位(例如高速混合造粒机：内侧壁、顶盖内壁、搅拌叶片、造粒刀等)。 例设备清洗验证、6、取样及取样处理采用棉棒擦拭法取样。 用含乙醇(水、生理盐水)的脱脂棉标签擦拭25cm2区域的面积，微生物检查前消毒镊子、棉棒，用镊子在棉棒上注射无菌生理盐水，用4个棉棒擦拭100cm2进行化学检查，每个部位取3个样品，计算平均值。 例：设备清洗验证，6，取样及取样处理微生物检查：取样4个棉棒放入20ml无菌生理盐水中，用超声波清洗2分钟，取清洗水进行微生物限度检查。 化学检查：棉棒用乙醇(水)稀释溶解、过滤，制备定量浓度后，用紫外分光光度计测定吸收度，同时需校正空白试验。 例如：设备清洗验证，7，对不同产品制定不同的分析方法(1)寻找该产品的最大紫外吸收波长(2)作为直线进行回归分析：配置一系列不同浓度的溶液，分别测定吸收度(浓度为横轴，吸收度为纵轴)。 (相关系数0.99 )。 (3)重复操作检查方法的回归率试验。 例如：设备清洗验证，8，验证实施产品生产结束后，用该设备清洗规程清洗后，根据样品部位和方法的要求进行样品检查。 9 .验证结果微生物项目50CFU/棉棒； 化学项目100g/25cm2。 例设备清洗验证，10，结论符合极限指标。 该设备清洁后，可避免前一产品污染后一产品，保证和确认药品质量。 验证团队成员的签名。 例-回转压力机验证，1，验证项目名称：回转压力机设备验证。 2、验证的目的：通过旋转式压力机的设置、性能的确认，评价该装置能适应工艺。 例-回转压力机验证、3、设备验证(1)确认：对照设备说明书，调查该设备的主要性能参数是否符合生产技术、维护、清洗等要求。 确认的主要考虑事项：设备性能，如速度、装载量范围等，符合GMP要求的材质易清洗的结构设备部件，仪表通用性和标准化程度合格的供应商。 例-回转压力机的验证，(1)确认：设备验证的确认内容：组装质量、机械整体的组装状况、产品包装、包装箱和箱内的物品。 (2)设置确认：包括测量和性能参数的确认，确认该设备能够在规定的限度和承载能力下正常运行。 例回转压力机验证、安装确认的主要考虑事项：设备规程是否符合设计要求与设计仪表准确性和精度设备安装场所设备提供的工程服务系统是否一致。 设置确认的内容：机器的设置状况环境状况空气净化度辅助设施的设置状况机器的调整状况材料流量、压力、填充、板厚、速度调节装置机器的空转试验空转状况仪表的工作状况。 (3)运转确认：完成设备安装确认后，根据草案的标准操作规程对设备各部分和整体进行充分的空载试验，保证在要求范围内正确运转，达到规定的技术指标。 运行确认的主要考虑事项：标准操作规程方案的适用性设备运行参数的变动性仪表的可靠性(确认前后各检查一次)设备的稳定性。例回转压力机验证、运行确认的主要内容：性能指标最大作业压力最大压片直径、产量最大片剂厚度最大转速为额定转速的95%以上轴承传动中的升温无负荷噪声液压系统片剂产品的指标、外观、厚度、 硬度单重不同的电气设备安全指标电气系统的绝缘电阻、耐压试验、调节接地电阻装置性能的材料流量调节装置压力、填充、片材厚度、速度调节装置安全保护装置的性能压力、电流过载保护装置故障报警装置录音室的状况技术、工艺文件技术图纸等。例回转式压力机验证，(4)性能确认：运行试验稳定时，汇总资料分析后，征求相关领导同意审批，进行性能确认。 用空白颗粒模拟实际生产情况进行试运行。 性能确认的主要考虑因素：进一步确认运行确认中考虑的因素对产品物理外观质量的影响，如一面、重量差异、颜色均匀等对产品内质量的影响，如溶出度(或释放速度)、含量、含量均匀等。 例回转压力机验证、性能确认的主要内容：片剂质量、外观、厚度、硬度； 吸收单重不同的运行质量粉的质量、充填质量、运行质量、操作质量、维护状况清洗时、装卸时、维护状况。 例小容量注射剂的设备验证，注射剂是人体注射的制剂，质量有特殊要求，除有制剂的一般要求外，还需要满足以下要求： 1、无菌； 2 .无热原3 .明亮度4 .安全性5 .渗透性6、pH值7 .稳定性例如：小容量注射剂的设备验证、小容量注射剂的设备验证：新设备从订单上分为与其他剂型设备相同的确认、设置确认、运行确认和性能确认4个阶段。 只要在经过现有设备的再验证和更换零件的检查后进行运转确认和性能确认，其要点就是性能确认。 例小容量注射剂的设备验证，小容量注射剂常用的主要设备是洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。 在进行生产技术验证之前，首先要进行设备验证，保证生产正常进行，保证产品的质量。 例如：小容量注射剂的设备验证，1、瓶清洗系统验证的主要内容： (1)瓶清洗水的清洗亮度(粒子检查)是否满足注射用水的清洗亮度的要求，(2)压缩空气的尘埃粒子及润滑油是否满足100级洁净水平的要求，(3)干燥箱或隧道式烘箱的无负荷， 负荷热分布及透热试验是否满足生产要求(4)在安瓿玻璃瓶上摇动注射用水密封得到的水样，检查透明度和无菌状况是否满足要求。 例如小容量注射剂的设备验证、2、过滤器验证的主要内容： (1)过滤器孔径的大小和过滤速度(2)垂直熔融玻璃过滤器孔径的大小(3)微孔膜过滤器的发泡点(压力保持试验)及微生物质量试验(生物指示剂试验)。 例小容量注射剂设备验证、3、灌封机系统验证的主要内容： (1)灌封机药液充填量的差异是否满足要求？ 充填速度应满足生产要求，且无溅射现象；(2)惰性气体纯度在99.9%以上；(3)安瓿空间充填惰性气体后，残留氧量应满足设计要求。 例如：小容量注射剂的设备验证，4、灭菌设备验证的主要内容： (1)数量的确认，灭菌中腔室的温度上升情况，温度记录系统的灵敏度和可靠性。例小容量注射剂设备验证、4、灭菌设备验证的主要内容： (2)设置确认：设置条件是否满足厂家的要求，环境是否满足GMP的要求，电源、真空系统、压缩空气检测泄漏系统是否与设备一致，各种附件和设备的规格型号进行了对照登记。 是否符合使用要求检查测量仪器(测温元件和记录仪必须检查)对不重要的测量仪器是否有适当的说明，使用说明书和修理说明书是否按规定存档。 例小容量注射剂设备验证，4、灭菌设备验证的主要内容： (3)运行确认：操作规程中操作正常的真空系统、压缩空气系统是否有泄漏饱和蒸汽通道管道、排气管道是否已经制定了运行灭菌库所需的各种操作规程例：小容量注射剂的设备验证，4、灭菌设备验证的主要内容： (4)性能确认：热分布试验热渗透试验。 5、验证报告书：上述各项工作结束后，整理得到的数据和记录，评价确认的内容，得出验证的结论。 工艺验证，1，工艺验证的定义：工艺验证又称工艺验证，是与药品生产有关的工艺验证。 药品生产质量管理规范 (1998年修订)附录1强调“生产技术及其变更”是药品生产过程验证的必要内容。 工艺验证，2，常见验证方式：产品工艺要求和原辅材料的变更，设备工艺的变更等需要验证的规定分为以下4种： (1)前验证：正式生产前的质量活动在该工艺正式使用前完成， 必须达到设定要求的验证，流程验证，2，常见的验证方式(2)同步验证：在生产中的流程执行的同时进行的验证。 根据流程实际运行过程中得到的数据确立文件依据，证明某个流程达到预定要求的活动(3)回顾性验证：根据历史数据的统计分析，验证正式生产流程条件的可用性。 过程验证，2，一般验证方法(4)重新验证：验证一个过程、一个过程、一个系统、一个设备或材料，并在使用一个阶段之后进行验证，以确保所验证的状态中没有漂移。 关键工程需要定期重新验证。 工艺验证，3，影响药品质量的因素：符合规范要求的生产条件，包括现场和设备。 合理的工艺处方严格的质量标准和正确的检测方法生产过程的工艺验证是保证工艺重现性和稳定性的有效手段。 技术验证，4，技术验证项目的确定：根据具体产品的剂型和技术要求确定，采用科学、现实的验证方法，制定合理的验证标准。 例如，无菌药品类、产品的灭菌、除菌过滤、设备的在线清洗和灭菌、内饰材料的清洗和灭菌、无菌灌封等可靠性和有效性不是过程验证的必要项目无菌药品类(特别是固体制剂)，设备的清洗技术验证是防止品种交换时的交叉污染、保证产品质量的主要验证内容。 技术验证、5、技术验证研究中考虑的要素：分析检验规程、仪器校准、重要支撑体系、作业人员资格(素质)、原料和包装材料、设备、设施、生产场所(环境)和产品实际等。 工艺验证、6、工艺验证侧重点：在无菌药品各剂型的工艺验证中，灭菌工艺验证是重要的工作部分，灭菌工艺依赖灭菌设备，因此灭菌设备验证是灭菌工艺验证的另一个重要工作内容。 非无菌药品、设备清洗的技术验证是保证品种更换时不发生交叉污染、保证产品质量的重要工作部分。工艺验证，7，总结工艺验证的内容：在药品生产过程中，以下各方面需要进行工艺验证，文件中有记录： (1)一些主要的生产和程序，即中间产品和成品的质量要求和特性产生差异的生产工序、设备、分析方法等。 用数据控制生产工序，使其处于正常状态，确保产品满足设计要求。 程序验证，7，总结程序验证的内容： (2)变更所有新程序的处方和方法或旧程序时，连续进行监视检查，证明该程序满足原来的要求，再进行验证。 (三)验证工作按规定方式进行，有详细记录。 必须对所有剂型产品收集足够的数据，保证工作的正确性。 流程验证，7，总结流程验证内容： (4)在启用新引进的设备和设备之前，验证是否达到设计的技术参数。 (5)同时使用多个设备生产同一批号的同一产品时，要验证多个设备是否具有同一性能。 技术验证，7，总结技术验证的内容： (6)要经常检查各级人员是否能遵守规定的生产和质量检验规程，对工作人员验证其操作的正确性。 (七)主要原材料供应渠道发生变化的，应重点检验是否符合原质量标准。 (8)称重、测量、检验和记录设备应按规定方法及时校准