晚期癌症的呼吸困难治疗

晚期癌症的呼吸困难:死亡前的“死亡”人们在死于肉体死亡之前，就描述了他们死于社会的死亡。大卫克鲁博士超过半数的晚期癌症患者呼吸困难，而这种慢性呼吸困难可能会使他们变得非常虚弱和难以管理，这是由于缺乏基于证据的治疗方案或一种标准的治疗方法。呼吸困难在50%至60%的晚期癌症患者中普遍存在，在肺癌患者中占到74%。在生命的最后6个星期里，患病率会增加，并且会引起严重的心理和精神上的痛苦。许多患者报告窒息或“空气饥饿”，而另一些患者则描述窒息的感觉，或胸闷使呼吸变得困难和疲惫。慢性难治性呼吸困难会导致难以抵制的无助、焦虑和抑郁的感觉。在呼吸困难的情况下，社会的孤立也会带来同样的创伤。大卫克鲁博士是澳大利亚南部阿德莱德弗德斯大学的教授，他在一次采访中评论道:“人们在死于肉体死亡之前，就会描述他们死于社会的死亡。”即使在一般人群中，呼吸困难也可能比之前想象的更为普遍。在澳大利亚，独立于卫生服务的人口研究显示，每100人中就有1人在日常生活中有严重的慢性呼吸困难，而在300人中有1人的呼吸困难程度如此严重，以至于他们无法离开家门。主要的病因与肺病有关，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)，其次是心脏衰竭、癌症、神经肌肉疾病和其他呼吸系统疾病。晚期癌症患者的症状逐渐恶化，他们的运动耐力在下降，他们的朋友也不再来了，因为呼吸困难是很难观察到的。来自宾夕法尼亚州费城的福克斯蔡斯癌症中心的疼痛和姑息治疗项目的负责人Marcin Chwistek说:“目前，最佳治疗涉及的药物多年来没有改变，包括使用阿片类药物和偶尔的氧气和抗焦虑药物。需要更多的研究来发现治疗呼吸困难癌症患者的更有效治疗方案。因此，对于所有临床医生来说，先对癌症患者进行常规的筛查和评估，这个是至关重要的。”而来自哈佛医学院的医学副教授Jennifer S.Temel说，由于缺乏治疗癌症患者呼吸系统症状的标准，这可能导致了不同机构之间的协议之间的巨大差异。同样，来自休斯顿的MD安德森癌症中心的姑息治疗、康复和综合医学部医学博士戴维德许说，缺乏对呼吸困难使用已证实结果的常规检查，导致了“对呼吸困难的检测、诊断和治疗不足”。由于这一领域的研究太少，也导致了几乎没有证据支持的干预。2017年，许博士和他的同事们报告了两项针对不同类型药物治疗癌症患者呼吸困难的试验研究。其中一个是针对地塞米松的双盲随机试验，这表明皮质类固醇可能与快速改善呼吸困难有关，但需要进一步的研究来证实。第二项研究是对预防性的芬太尼颊片进行的一项实验性研究，用于间歇性的运动呼吸困难。他们说，这种药物与运动性呼吸困难的减少有关，并且得到了很好的耐受性。需要获得进行更大的试验的支持，以确认快速发作的阿片类药物的治疗潜力。呼吸困难是一种复杂的症状，需要一个团队来正确地管理它。阿瑞夫卡马尔博士“呼吸困难是一种复杂的症状，需要一个团队来正确地管理它，”来自北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的医学副教授阿瑞夫卡马尔博士说。2014年的一份英国研究报告显示，对于患有晚期疾病和难治性呼吸困难的患者，综合姑息治疗和呼吸护理服务对COPD患者和间质性肺疾病患者有潜在的生存益处。尽管在这项研究中，对于癌症患者的生存差异并不显著，但它仍然提供了一些证据，证明扩大团队的巨大价值可以解决呼吸困难。奥地利大学医院的姑息治疗项目的主任Gudrun Kreye博士强调，在治疗患有难以控制的呼吸困难的病人时，每一秒都有重要的作用。姑息治疗患者的呼吸困难是绝对的紧急情况。每隔一秒，患者就会出现呼吸困难。她指出，虽然可能需要进行急性治疗，但在所有的尝试都是为了“移除可移动的”之后，就应该一直这样做。这包括例如胸腔积液穿刺，肺炎的抗感染治疗，以及慢性阻塞性肺病的标准治疗。Kreye博士说:“如果对病因的主要治疗是不可能的，那么在许多研究中，阿片类药物作为治疗晚期癌症和难治性呼吸困难患者的首选药物，显示都是安全有效的，因此被强烈推荐。”2017年早些时候，Kreye博士和他的同事发表了一项关于治疗呼吸困难的药物的9个临床试验的分析(包括阿片类药物、苯二氮卓类药物和类固醇)，他们得出结论说，阿片类药物是治疗晚期癌症患者的难治性呼吸困难的可选药物。他们的结论是：“苯二氮卓类药物和氧气都没有明显的益处，此外，还没有足够的文献可以得出关于治疗晚期癌症患者持续呼吸困难的类固醇治疗效果的结论。”大卫克鲁博士说，高水平的证据表明，对呼吸困难系统进行系统的治疗可以显著减少症状负担。“最重要的是，定期口服低剂量持续释放吗啡是安全有效的，可以有效缓解呼吸困难。”克鲁博士引用了他的小组第三阶段的结果，即在282个患有慢性阻塞性肺病和严重的慢性呼吸困难的患者中使用单纯阿片类药物的随机、双盲、安慰剂对照的研究，去年发表在欧洲呼吸杂志上。结果表明，与安慰剂相比，每天的缓释吗啡是安全的，并改善了症状。虽然在使用吗啡治疗的患者中，嗜睡和便秘更为频繁，但并没有出现呼吸性抑郁症的治疗诱发事件。克鲁博士的小组也在研究其他的药物，正在进行一项3期随机试验，研究舍曲林(左洛复，辉瑞)的临床效果和成本效益，以缓解慢性呼吸困难。舍曲林是一种选择性血清素再摄取抑制剂，被作为抗抑郁剂销售。在英国，米氮平(瑞美隆，默克)治疗呼吸困难的研究正在进行，这种药物也是一种抗抑郁剂，但同时作用于去甲肾上腺素受体和血清素受体。克鲁博士指出，苯二氮卓类药物和其他的其他特性一样，被广泛用于呼吸困难，但它们的效力还没有得到广泛的确定。他还提到了最近对抗焦虑药物丁螺环酮(布斯帕，百时美施贵宝)的不利研究，去年发表在癌症支持治疗上的那篇报道，是迄今为止最大规模的单臂随机对照试验，在接受化疗的432名有癌症和呼吸困难患者中应用丁螺环酮。他说:“很明显，在长期的环境中，焦虑不太可能是呼吸困难的主要动力。”与此同时，临床医生需要将他们的临床评估建立在病人的呼吸困难的主观感受上，他强调说，呼吸功能障碍的生理指标和病人的主观感知之间往往存在着不良的相关性。他补充说，大多数患肺癌的病人在被诊断出肺癌之前，都有严重的呼吸系统的问题。临床医生不应指望通过询问病人是否感到呼吸困难来诊断慢性呼吸困难。“他们会缩小自己的世界，以避免呼吸困难。”他说，许多病人通过减少活动来适应多年甚至几十年的生活。大约24%的患者在生命结束时感到呼吸困难，但没有出现心血管疾病的症状，而在恶病质患者中，呼吸肌无力可能是呼吸困难的原因。克鲁博士说，尽管有系统和彻底的检查，但也有一组病人没有任何潜在的呼吸困难的原因。处理呼吸困难的三阶梯计划。加拿大胸科学会加拿大胸科学会制定了一项指导方针，列出了在晚期慢性阻塞性肺病患者中处理呼吸困难的三阶梯计划。克鲁博士建议，这是基于世界卫生组织的三阶梯止痛治疗方法的修改，对治疗癌症患者的呼吸困难有帮助。首先，治疗任何可能导致呼吸困难的潜在病症是必要的，许多研究表明，即使患者处于极度痛苦的状态，也没有做到这一点。 其次，应考虑具有强证据基础的非药物干预措施。这包括对那些患者进行保健操训练，使用走步机，以及其他的选择(如医疗空气，风扇，以及优化呼吸的技术)。认知行为疗法(CBT)可能是有帮助的非药物干预措施之一。Temel博士2014年报告了一项由20名接受门诊化疗的晚期肺癌患者进行的非随机试验研究，其中，患者在就诊时接受了两项简单的、由护士提供的CBT干预治疗。这种干预减少了呼吸困难的症状，改善了生活质量和情绪的得分。此外，报告抑郁症状的患者比例从50%下降到12%。基于这些令人鼓舞的结果，Temel博士团队目前正在进行一项随机试验，对患有晚期肺癌的病人进行护理干预，而不是通常的治疗。第三步是在其他措施失败后达到的第三步，即使用阿片类物质。在每24小时服用10毫克至30毫克的口服缓释吗啡，以减轻呼吸困难。大约有2/3的患者会关注到最初每天10毫克的剂量的改善，而较少数量的人则需要20甚至30毫克。病人应在使用普通吗啡同时，使用常规的泻药，预防恶心和呕吐的药物也可以在头几天里开。对于那些已经接受阿片类药物治疗的患者，在患者报告出现呼吸困难之前，可以增加25%到50%的剂量。如果症状持续存在，一种苯二氮卓类药物，比如劳拉西泮(罗拉，惠氏公司)，每3个小时就可以添加半片或一片药片。克鲁博士说，在罕见的情况下，呼吸困难可能足以保证在生命的最后几个小时和几天的生命中使用更大剂量的苯二氮卓类药物和其他的镇静剂。“他们的抗焦虑和抗焦虑作用对一些患者来说可能是有益的。”Kreye博士也指出，在“罕见的情况下，在大多数生命终末期，我们使用注射器来注射阿片类物质，改善严重的难治性呼吸困难。”然而，专家们承认，在姑息治疗的背景下，临床医生可能对使用阿片类物质来治疗难治性呼吸困难的问题犹豫不决。这样的考虑主要是基于对卫生技术人员的关注，而不是他们的病人。“与在急诊部或术后的阿片类耐受患者中直接静脉注射阿片类药物对比，常规低剂量的阿片类药物与呼吸衰竭、缓和或因呼吸衰竭而引起的住院治疗无关。”克鲁博士指出。最近，一项对有慢性阻塞性肺病的患者的大数据队列研究表明，每天服用30毫克吗啡的患者没有增加住院或死亡风险。定性研究还表明，患者和他们的护理人员并不担心使用低剂量吗啡，因为是他们信任的临床医生推荐使用低剂量吗啡。然而，卡马尔博士说，监管机构、立法者、公共卫生官员和执法部门对临床医生的阿片类处方行为的关注是一个最重要的挑战。目前还不清楚，在疼痛迹象之外，临床医生给癌症患者开出的阿片类药物是如何治疗的。如果处方可以被填满，临床医生是否会放开他们自己，直到医疗委员会、监管机构或诉讼人采取行动。“在临终关怀医院之外，人们担心的是，临床医生不会遵守这种药理学金标准，这将会使钟摆摆得太远。”卡迈勒博士说。“我永远不会忘记，当一位同事拒绝给病人服用阿片类药物时，他担心病人会死于呼吸性抑郁症，而病人却死于窒息，”Kreye博士说，她强调：“对于难治性呼吸困难的阿片类物质的教育是至关重要的。”笔者解读： 晚期癌症患者有很高的比例出现慢性呼吸困难，第一大癌种肺癌患者发生比例高达80%，国内外均是如此。关于晚期癌症慢性呼吸困难诊疗的临床指南，目前能看到的是2015年欧洲ESMO临床实践指南和2016年日本姑息医学学会（JSPM）发布的相关共识指南，都只是很短的篇幅。笔者之所以翻译此篇报道以飨读者，就因为临床如此常见的晚期症状，并没有获得足够的重视，相关的研究亟待加强。文章汇总了全球众多知名医院的相关姑息治疗专家的建议，在慢性呼吸困难症状的筛查评估方法统一化、阿片类和类固醇等药物的实验研究、抗焦虑抗抑郁药物的临床试验以及三阶梯处理计划的设计等等方面，都加以深刻探讨。其中最令人心痛的是此类患者面临的社会孤独无助感，正如大卫克鲁博士所言，那种精神的“死亡”远远早于肉体的死亡，而这正是患者家人和临床医生最容易忽视的。超过半数的晚期癌症患者呼吸困难，而这种慢性呼吸困难可能会使他们变得非常虚弱和难以管理，这是由于缺乏基于证据的治疗方案或一种标准的治疗方法。呼吸困难在50%至60%的晚期癌症患者中普遍存在，在肺癌患者中占到74%。在生命的最后6个星期里，患病率会增加，并且会引起严重的心理和精神上的痛苦。许多患者报告窒息或“空气饥饿”，而另一些患者则描述窒息的感觉，或胸闷使呼吸变得困难和疲惫。慢性难治性呼吸困难会导致难以抵制的无助、焦虑和抑郁的感觉。在呼吸困难的情况下，社会的孤立也会带来同样的创伤。大卫克鲁博士说，他是澳大利亚南部阿德莱德弗德斯大学的姑息和支持服务的教授。人们在死于肉体死亡之前，就描述了他们死于社会的死亡。大卫克鲁博士在一次采访中，他评论道:“人们在死于肉体死亡之前，就会描述他们死于社会的死亡。”“他们的症状逐渐恶化，他们的运动耐力也在下降，他们的朋友也不再来了，因为呼吸困难是很难观察的。”即使在一般人群中，呼吸困难也可能比之前想象的更为普遍。在澳大利亚，独立于卫生服务的人口研究显示，每100人中就有1人在日常生活中有严重的慢性呼吸困难，而在300人中有1人的呼吸困难程度如此严重，以至于他们无法离开家门。主要的病因与肺病有关，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)，其次是心脏衰竭、癌症、神经肌肉疾病和其他呼吸系统疾病。Marcin Chwistek说:“目前，最佳管理涉及的药物治疗是多年来没有改变的，包括使用阿片类药物和偶尔的氧气和抗焦虑药物。”他是宾夕法尼亚州费城的福克斯蔡斯癌症中心的疼痛和姑息治疗项目的负责人。Chwistek博士对Medscape医学新闻说:“需要更多的研究来发现患有呼吸困难的癌症患者的新方法和更有效的治疗方案。”“因此，对于所有临床医生来说，对癌症患者进行常规的筛查和评估，这是至关重要的。”“我们没有足够的有效和可用的治疗方法，”Jennifer S.Temel说，他是哈佛医学院的医学副教授，也是波士顿麻省总医院癌症研究中心的癌症研究项目主任。此外，Temel博士对Medscape医学新闻说，由于缺乏治疗癌症患者呼吸系统症状的标准，这可能导致了不同机构之间的协议之间的巨大差异。来自休斯顿的MD安德森癌症中心的姑息治疗、康复和综合医学部医学博士David Hui说，缺乏对呼吸困难使用已证实结果的常规检查，这导致了“对呼吸困难的检测、诊断和治疗不足”。他对Medscape医学新闻说，“这一领域的研究太少”导致了“几乎没有证据支持的干预”。今年，许博士和他的同事们报告了两项针对不同类型药物治疗癌症患者呼吸困难的试验研究。其中一个是双盲的，随机的，控制的对地塞米松的试验，这表明皮质类固醇可能与快速改善呼吸困难有关，并且被癌症患者所接受。“我们需要进一步的研究来证实我们的发现，”他们总结道。第二项研究是对预防性的芬太尼颊片进行的一项实验性研究，用于间歇性的运动呼吸困难。他们说，这种药物与运动性呼吸困难的减少有关，并且得到了很好的耐受性，支持“需要进行更大的试验，以确认快速发作的阿片类药物的治疗潜力。”呼吸困难是一种复杂的症状，需要一个团队来恰当地管理它。Arif Kamal博士“呼吸困难是一种复杂的症状，需要一个团队来正确地管理它，”Arif Kamal说，他是北卡罗来纳州达勒姆杜克大学的医学副教授。“一个团队提供了一个扩展的工具箱，用于解决所有司机的呼吸困难，包括情绪、社交和身体组成部分，”他告诉Medscape医学新闻。2014年的一份英国研究报告显示，对于患有晚期疾病和难治性呼吸困难的患者，综合姑息治疗和呼吸护理服务对COPD患者和间质性肺疾病患者有潜在的生存益处。尽管在这项研究中，对于癌症患者的生存差异并不显著，但它仍然提供了“一些证据，证明扩大团队的巨大价值可以解决呼吸困难，”卡马尔博士说。Gudrun Marie Ilse Kreye在接受医学新闻采访时强调，在治疗患有难以控制的呼吸困难的病人时，每一秒都有重要的作用。他强调了Gudrun Marie Ilse Kreye的医学博士，他是奥地利大学医院的姑息治疗项目的主任。我给临床医生的主要信息是，在姑息治疗患者中呼吸困难是绝对的紧急情况。古娟Kreye博士我向临床医生传达的主要信息是，姑息治疗患者的呼吸困难是绝对的紧急情况。每隔一秒，患者就会出现呼吸困难。”她在一次采访中说。她指出，虽然可能需要进行急性治疗，但在所有的尝试都是为了“移除可移动的”之后，就应该一直这样做。这包括，例如胸腔积液穿刺，肺炎的抗感染治疗，以及慢性阻塞性肺病的标准治疗。Kreye博士说:“如果对病因的主要治疗是不可能的，那么在许多研究中，阿片类药物作为治疗晚期癌症和难治性呼吸困难患者的首选药物，显示都是安全有效的，因此被强烈推荐。”她补充说:“在姑息治疗组以及克雷姆的肿瘤科，对难治性呼吸困难患者使用阿片类药物是一种治疗标准。”今年早些时候，Kreye博士和他的同事发表了一项关于治疗呼吸困难的药物的9个临床试验的分析(包括阿片类药物、苯二酮类药物和类固醇)，他们得出结论说，阿片类药物是治疗晚期癌症患者的难治性呼吸困难的可选药物。他们的结论是:“苯类药物和氧气都没有明显的益处。”“此外，还没有足够的文献可以得出关于治疗晚期癌症患者持续呼吸困难的类固醇治疗效果的结论。”减少症状负担科罗博士说，高水平的证据表明，对呼吸困难系统进行系统的治疗可以显著减少症状负担。“最重要的是，定期口服低剂量持续释放吗啡是安全有效的，可以有效缓解呼吸困难。”Currow博士引用了他的小组第三阶段的结果，即在282个患有慢性阻塞性肺病和严重的慢性呼吸困难的患者中使用单纯阿片类药物的随机、双盲、安慰剂对照的研究，去年发表在欧洲呼吸杂志上。结果表明，与安慰剂相比，每天的延长释放(ER)吗啡是安全的，并改善了症状。与安慰剂相比(6.30mm，P=.012)，不仅在接受ER吗啡治疗的COPD所有患者中，而且在受影响最严重的患者中，伴有COPD和修改后的医学研究委员会的得分为3或4(11.47mm，P.001)，呼吸困难程度都显著改善。虽然在使用吗啡治疗的患者中，嗜睡和便秘更为频繁，但并没有出现呼吸性抑郁症的治疗诱发事件。这对癌症患者来说是一个巨大的应用，”Currow博士对Medscape医学新闻说。他的小组也在研究其他的药物，正在进行一项3期随机试验，研究舍曲林(左洛复，辉瑞)的临床效果和成本效益，以缓解慢性呼吸困难。舍曲林是一种选择性血清素再摄取抑制剂，被作为抗抑郁剂销售。在英国，米氮平(瑞美隆，默克)正在进行治疗呼吸困难的研究，这种药物也是一种抗抑郁剂，但同时作用于去甲肾上腺素受体和血清素受体。Currow博士指出，苯二氮卓类药物和其他的其他特性一样，被广泛用于呼吸困难，但它们的效力还没有得到广泛的确定。他还提到了最近对抗焦虑药物丁螺环酮(布斯帕，百时美施贵宝)的负面影响。去年发表在癌症支持治疗上的那篇报道，是迄今为止最大规模的单臂随机对照试验，在接受化疗的432名有癌症和呼吸困难患者中应用丁螺环酮。他说:“很明显，在长期的环境中，焦虑不太可能是呼吸困难的主要动力。”与此同时，临床医生需要将他们的临床评估建立在病人的呼吸困难的主观感受上，Currow博士说，他强调说，呼吸功能障碍的生理指标和病人的主观感知之间往往存在着不良的相关性。呼吸困难不仅仅是一种症状，它是一个独特的临床实体。大卫克鲁博士他补充说，大多数患肺癌的病人在被诊断出肺癌之前，都有严重的呼吸系统的问题。“呼吸困难不仅仅是一种症状，它是许多患有晚期疾病的患者中的一个独特的临床实体。”重要的是，临床医生不应指望通过询问病人是否感到呼吸困难来诊断慢性呼吸困难。他说，许多病人通过减少活动来适应多年甚至几十年的生活。相反，当一名患有原发性或继发性肺癌的患者的怀疑指数很高时，心脏衰竭或肺气肿患者会问，“为了避免呼吸困难，你放弃了什么?”Currow博士解释说:“他们会缩小自己的世界，以避免呼吸困难。”“你会听到这样的事情，比如，我在六个月前给我们做了园艺工作，四个月前还在做爱，两个月前还遛狗，但我现在不再觉得气喘吁吁了。”大约24%的患者在生命结束时感到呼吸困难，但没有出现心血管疾病的症状，而在恶病质患者中，呼吸肌无力可能是呼吸困难的原因。Currow博士说，尽管有系统和彻底的检查，但也有一组病人没有任何潜在的呼吸困难的原因。三阶梯计划加拿大胸科学会制定了一项指导方针，列出了在晚期慢性阻塞性肺病患者中处理呼吸困难的三步计划。Currow博士建议，这是基于世界卫生组织的三阶梯止痛治疗方法的修改，对治疗癌症患者的呼吸困难有帮助。首先，治疗任何可能导致呼吸困难的潜在病症是必要的，尤其是许多研究表明，即使患者处于极度痛苦的状态，也没有做到这一点，他说。“不应假定其他医生已经确定了呼吸困难或优化治疗的根本原因或原因。”其次，应考虑具有强证据基础的非药物干预措施。这包括对那些能够忍受他们的人进行保健操训练，使用走步机，以及其他的选择(如医疗空气，风扇，以及优化呼吸的技术)。Temel博士指出，认知行为疗法(CBT)可能是有帮助的非药物干预措施之一。她的研究小组在2014年报告了一项由20名接受门诊化疗的晚期肺癌患者进行的非随机试验研究，其中，患者在就诊时接受了两项简单的、由护士提供的CBT干预治疗。Temel博士和他的同事们报告说，这种干预减少了呼吸困难的症状，改善了生活质量和情绪的得分。此外，报告抑郁症状的患者比例从50%下降到12%。基于这些令人鼓舞的结果，我们目前正在进行一项随机试验，对患有晚期肺癌的病人进行护理干预，而不是通常的治疗，”Temel博士对Medscape医学新闻说。回到三步计划，第三步是在其他措施失败后达到的第三步，即使用阿片类物质。Currow博士说，特别的是，在每24小时服用10毫克至30毫克的口服缓释吗啡，以减轻呼吸困难。大约有2/3的患者会注意到最初每天10毫克的剂量的改善，而较小数量的人则需要20甚至30毫克。他还说，病人应在使用普通吗啡同时，使用常规的泻药。Kreye博士说，预防恶心和呕吐的药物也可以在头几天里开，“因为他们在治疗疼痛。”