第6章主要组织相容性复合体.ppt

第六章主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex,MHC),器官移植,排斥反应,免疫反应,抗原,相同相近不同不排斥弱排斥强排斥,组织相容性抗原（histocompatibilityAg),主要组织相容性抗原（分子）,主要组织相容性基因复合体（MHC）(majorhistocompatibilitygenecomplex),一、概述,20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHC分子）。,MHC最初是因免疫移植排斥现象而被发现，进一步研究表明，MHC在抗原递呈和免疫应答调控方面具有极为重要的功能。由于群体中不同个体之间MHC存在高度多态性，不同个体对抗原的免疫应答强度和能力也存在一定的差异，因而在对疾病的易感性和抗性也有所不同。,基本概念：,MHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节机体免疫应答的一组紧密连锁的基因群（I、II、III类）。小鼠的MHC：H-2人的MHC：HLA概念区分：MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,小鼠的MHCH-2复合体人的MHCHLA复合体大鼠的MHCH-1复合体黑猩猩的MHCchLA复合体鸡的MHCB复合体,各种动物MHC的名称,小鼠的MHC：H-2复合体,位于小鼠的第17号染色体由类、类、类基因组成类和类基因参与免疫应答的遗传调控类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子通常所说为MHC类和MHC类基因,小鼠的MHC,着丝点,17号,KIAIESDL,人的MHC：HLA复合体,HLA（humanleukocyteantigen):最初在人的白细胞上发现的HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，长约4000kb，其编码产物参与免疫应答和免疫调控,HLA基因复合体位于人6号染色体由HLA类、类、类基因组成HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因,二、HLA复合体的基因结构,（一）HLA类基因,经典的HLA类基因（HLAIa）：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控非经典的HLA类基因（HLAIb）：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与母胎免疫MHC类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因,（二）HLAII类基因,经典的HLAII类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，每个亚区包括A、B两个座位，参与外源性抗原的递呈和免疫调控抗原加工相关基因：HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用TAP基因LMP基因,参与内源性抗原的加工,TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing)：协助抗原肽通过内质网膜，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运LMP（lowmolecularweightpeptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，具有蛋白酶活性能选择性降解内源性抗原,（三）HLA类基因,中央区基因：位于HLA类和类基因之间该区域发现基因座位60多个补体相关基因C2、C4和Bf，肿瘤坏死因子（TNF）基因和炎症相关基因,三、HLA复合体的遗传特征,从遗传水平上调控免疫应答功能单元型遗传共显性表达多态性连锁不平衡,单元型遗传（haplotypes),单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因特定组合。任何一个个体都有两个单元型单元型遗传：HLA单元型作为一个单位遗传给下一代。HLA单元型终生不变，可作为个体的遗传标志。基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。,HLA的单元型的遗传特点亲代与子代之间必然有一个单元型相同同胞之间HLA单元型会出现三种可能两个单元型完全相同的机率为25%两个单元型完全不同的机率为25%一个单元型相同的机率为50%,共显性表达,HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,多态性现象（polymorphism）,多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这些都是在进化过程中由选择压力造成的，这是HLA多态性产生的基础。,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,连锁不平衡（linkagedisequilibrium),连锁：在同一条染色体上，两个特定的基因座位同时表达在一块的现象。由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积（理论）。,连锁不平衡,HLA多基因座位组成单体型时，并非完全随机组合，某些基因连锁在一起的频率高于统计值，这种现象叫连锁不平衡（实际）。,如北欧白人：,HLA-A1:0.17HLA-B8:0.11,预期：0.019，实测：0.088,连锁不平衡参数0.0880.0190.069,四、HLA分子的结构及其分布,HLA类分子HLA类分子,HLA-A、-B、-C分子异二聚体：、（2m，15#）：1、2、3：,（一）HLA类分子,HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成分为胞外区、跨膜区和胞内区链的胞外区有1、2、3三个功能区，链只有一个功能区。1和2组成肽结合区（结合抗原肽）3和2m组成免疫球蛋白样区3和T细胞表面的CD8分子结合,（一）类分子1987年链（重链）44kD367个aa2m12kD99个aa,一、HLA抗原的分子结构,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,广泛表达有核细胞,肽结合区（1、2，各90个aa）沟槽大小：2.5*1.0*1.1nmMHC呈递的抗原不是完整的，是肽片段,抗原结合槽（antigenbindingcleft),由1和2结构域组成的肽结合区结合、递呈内源性抗原肽给CD8+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈封闭状态容纳811个氨基酸残基组成的抗原肽多态性区：决定HLA类分子多态性的主要部位,分布特点：,膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达可溶性形式：血清、尿液等,（二）HLA类分子,HLA-II类分子（HLA-DP、-DQ、-DR）由链和链组成的异源二聚体（糖蛋白）分为胞外区、跨膜区和胞内区胞外区各有两个结构域（1/2、1/2）1和1组成肽结合区（结合抗原肽）2和2组成免疫球蛋白样区2和T细胞表面的CD4分子结合,（二）类分子1993年（DR分子）链：3234kD链：2932kD,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,肽结合区(1,1)两条螺旋末端开放可结合14-18个aa,最长可达30个aa,抗原结合槽（antigenbindingcleft),1和1结构域组成的肽结合区结合、递呈外源性抗原肽给CD4+T细胞由2个螺旋和8个片层组成两端呈开放结构容纳1030个氨基酸残基组成的多肽多态性区：决定HLA类分子多态性的主要部位（1）,分布特点：,有限表达，主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面可溶性形式,HLAI和HLAII类分子结构比较,肽链结构域抗原结合槽与T细胞CD分子结合递呈抗原分布,五、HLA分子与抗原肽的相互作用,HLA分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽锚定位：抗原肽上能和HLA分子结合槽相互作用的特定位点锚定残基,抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序,锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分子结合共同基序：一种HLA分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽,MHC分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种MHC分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的宽容性。,由于MHC-II类分子的肽结合槽呈开放型，因此其肽结合槽具有更大的宽容性。,MHC分子与抗原肽结合的特征,HLA分子与抗原肽相互作用的特点,MHC限制性：T细胞只能识别由MHC分子结合、递呈的抗原肽HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的,六、MHC的生物学功能,加工、递呈抗原启动、调节免疫应答诱导T细胞的成熟-功能性T细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟）,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,MHC分子的基本功能是将抗原呈递给T淋巴细胞,抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程。抗原递呈：MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程。内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，-MHC分子递呈。外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，包括非己抗原和自身抗原-MHC分子递呈。,一、对蛋白质抗原的处理与加工HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子HLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子,二、启动、调节免疫应答,1.形成MHC-抗原肽-TCR复合物，启动免疫应答，在TCR特异性识别APC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子，才能产生T细胞激活的第一信号。,2.MHC限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的MHC分子。,3.MHC分子是T细胞活化的协同刺激分子CD4-MHCIICD8-MHCI,三、参与T细胞的分化(T在胸腺内的选择)T细胞的分化成熟首先依赖胸腺内的微环境；但T细胞只有在MHC分子的介导下才能分化为成熟的功能性的T淋巴细胞，决定着T细胞库的形成。,七、HLA与临床医学,HLA与器官移植HLA与疾病的关联HLA与亲子鉴定和法医学,器官移植,例如肝脏移植同种异体的抗原配型HLA的型别差异越小排斥反应越弱自体移植不会产生排斥反应双胞胎