失眠的药物治疗

失眠的药物治疗 欧建辉2009年10月15日失眠是指在合适的睡眠环境中不能正常睡眠者，主要表现为入睡困难、维持睡眠困难、过早觉醒和睡后无恢复感，可引起躯体功能障碍或明显不适。人的一生约30%左右的时间在睡眠中度过。新近多种流行病学调查表明，西方国家有不同程度失眠者约为35.2%。中国卫生部一项统计资料也显示，目前我国失眠者已达120140万人次，失眠率高达10%20%。据专家估计，到2020年全全球失眠者将超过7亿。失眠涉及人群范围很广，不管男性或女性、健康与否、老人或青年，均可发生。一般来说，女性失眠率高于其他年龄组。另外，50岁以上失眠者占总失眠人数的40%，6090岁境遇性失眠或慢性失眠率高达90%。可见人人拥有良好睡眠是一个全球性的重大课题。1 失眠的表现和分型失眠的临床表现为：入睡时间超过30 分钟；夜间觉醒次数超过2 次或凌晨早醒；多噩梦；总的睡眠时间少于6小时；有日间残留效应，如次日早晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等。按病程失眠可分为：一过性或急性失眠：病程小于4周；短期或亚急性失眠：病程大于4 周、小于36个月：长期或慢性失眠：病程大于6个月。 根据中国精神障碍分类与诊断标准第3 版(CCMD-3 )失眠症的诊断标准失眠可分为：原发性失眠：几乎以失眠为惟一症状；具有失眠和极度关注失眠结果的优势观念：对睡眠数量、质量的不满，引起明显的苦恼或社会功能受损；至少每周发生3 次，病程已达1 个月；排除躯体疾病或精神障碍症状导致的情况。继发性失眠：由疼痛、焦虑、抑郁或其他可查证因素引起的失眠。失眠的客观诊断标准是根据多导睡眠图结果来判断：睡眠潜伏期延长( 30分钟) ；实际睡眠时间减少(每晚 3 0分钟)。 2 治疗原则失眠的治疗取决于其潜在的病因、其主诉的病情和病程的长短，因此制定符合每例患者需要的个体化药物和非药物治疗方案非常必要 。药物治疗可帮助撤除药物或在不能撤除时，可维持药物在最低剂量。治疗原则如下： ( 1 )一过性失眠 ：一旦引起失眠的原因消除，症状即可缓解或消失，这种情况下，不 需要药物治疗；或者给予低剂量快速排泄的安眠药，治疗12 天。 ( 2 ) 短期失眠：患者应接受早期药物治疗联合认知、行为疗。通过心理治疗，解除其紧张因素，改进其个体的环境适应能力；对患者进行精神松弛方面的劝告和训练，指导安排合理的睡眠时间；避免白天小睡；不饮用含咖啡因的饮料和睡前散步或饮用适量的温牛奶等均有助睡眠。使用安眠药，接受最低有效剂量，时间不超过3 周；或间断给药，如服药12 天即睡眠很好 ，就可减少用量，或再维持1 2 天。 ( 3 )慢性失眠 ：患者应咨询相关专家，经专门的神经、精神和心理等方面的评估 。如有精神障碍者必须接受适当的治疗；对药物成瘾者，应进行戒毒或康复治疗；疼痛者可服用镇痛剂；夜间肌阵挛者可用氯硝西泮或作用相似的苯二氮卓类药物加以缓解。药物治疗必须与睡眠卫生教育、心理治疗等同时进行，且仅作为达到定时睡觉、形成良好的睡眠生理节奏 ，打断失眠的恶性循环，消除对失眠的恐惧和焦虑，减少较多情绪和生理觉醒这一目的而采取的辅助手段。服药8 周内应及时对患者的状况进行再评估。 3 药物治疗 既往所使用的疗巴比妥类等药物由于存在明显的宿睡、反跳和滥用危险，已逐渐淘汰。失眠的现今临床常用的镇静催眠药物不良反应逐渐减少，尤其是新型药物已逐渐向理想的安眠药标准接近，当前研究方向又转向新型的非苯二氮卓类药物，这些药物的选择性更强，效果更好，不良反应也更小。3.1苯二氮卓类药物过去的三十余年中，苯二氮卓类曾作为失眠治疗的首选药物。其非选择地拮抗r-氨基丁酸( GABA) A 复合受体，通过改变睡眠结构、缩短睡眠潜伏期、延长总睡眠时间等，起到镇静催眠、抗焦虑和肌松弛作用。按药物半衰期(T1/2) ，苯二氮卓类药物可分为短效、中效和长效。短效药的代表品种有三唑仑、咪哒唑仑；常用中效药有艾司唑仑 (舒乐安定) 、阿普唑仑、替马西泮( 羟基安定) 和劳拉西泮( 氯羟安定) ；长效药有地西泮和硝西泮(硝基安定)、氯硝西泮、氟西泮和夸西泮等。氯硝西泮等。本类药物毒性小。安全范围大，这点优于巴比妥类。一般说来。T1/2短的苯二氮草类药物比T1/2长的起效快。抑制呼吸弱。没有或只有轻微的白日残留作用。但是短效苯二氮草类药物容易成瘾。撤药时容易发生反跳性失眠。这种反跳作用与用药剂量无关。此类药物常见不良反应：(1) 宿醉作用：用药后患者失眠症状改善，觉醒时仍有昏睡感觉，并伴有行为功能损害及觉醒减退；(2)成瘾倾向和戒断症状：由于反复或持久服用某种药物，造成对该种药物精神和躯体的依赖性苯二氮革类主要表现为生理性依赖，也包括心理性依赖，在停药或减药时出现一系列生理和心理症状为防止依赖性的产生，患者应严格按照医嘱服药，应避免突然停药而产生戒断症状，可逐渐减量，直至停药，也可用与其作用相仿、 但不易产生成瘾性的药物替代；（3)反跳性失眠：长期应用苯二氮革类药物者突然停药可出现失眠，失眠程度与用药前相似，这样常使患者误认为失去催眠药便不能入睡，而重新恢复用药，从而增加了成瘾性的可能。可在逐步撤药的过程中将半衰期短的药物换成半衰期长的药物，这样可以减少或避免停药后反跳性失眠的发生；(4) 记忆损害：苯二氮革类药物可影响认知功能，产生遗忘症状，但多数症状并不严重，多为顺行性遗忘，认知障碍主要局限于有意回忆方面。 3.2 非苯二氮卓类药物 2 0世纪8 O年代以来， 安全性更好的非苯二氮革类药物如佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆问世。非苯二氮革类镇静催眠药也作用于7-GABA受体，增加氯离子的传导从而抑制神经系统，产生镇静作用。但其选择性更强，仅作用于GABA受体的某种亚型，使其具有更好的疗效和更少的不良反应。这种新型催眠药在作用靶位、药动学、不良反应、尤其是无镇静和宿醉现象等方面具有优势。佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有类似结构，作用-氨基丁酸(GABA)受体，即苯二氮革类GABA-A型cl-通道，佐匹克隆是非选择性结合，唑吡坦和扎来普隆选择性作用于苯二氮革类受体-1。佐匹克隆、唑毗坦、扎来普隆作为镇静催眠药，起效快，无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状。佐匹克隆和扎来普隆除能镇静、催眠、抗焦虑外，尚可抗癫痫；而唑唑坦则无此作用。三者中以扎来普隆的半衰期最短，因此患者在半夜不能入睡时仍可服用。常见不 良反应有头晕、瞌睡等，佐匹克隆有口苦、味觉障碍，唑吡坦过量时反应较大，有助于减少成瘾。 非苯二氮革类镇静催眠药禁用于严重肝功能不全、急性呼吸功能不全伴呼吸抑制者、 抑郁型精神病患者。儿童、妊娠哺乳期妇女也禁用本类药物。虽然研究表明服用非苯二氮革 类镇静催眠药，模拟车辆驾驶未受影响，但司机和机械操作者应注意，同苯二氮桌类药物一样，服用本品次日上午可能有睡意。非苯二氮革类药物的镇静催眠作用与苯二氮革类相似，但依赖性和戒断症状较轻，被 认为是合适的替代品。但其在发挥治疗作用的同时，也有局限性。(1) 使用时限：多不能长期应用。(2) 成瘾倾向和戒断症状：非苯二氮革类也有一定的依赖倾向，主要为生理性依赖，也包括心理性依赖。(3) 遗忘效应：用药后短期或长期内出现记忆障碍。(4) 停药效应(反跳)： 停止治疗可能出现失眠症反弹，也可能伴随其他症状，包括情绪不稳、焦虑和烦躁 。( 5 ) 其他：如佐匹克隆因其肌肉松弛作用可能引起呼吸抑制； 唑吡坦可能使部分患者出现早醒甚至抑郁症状。3.3镇静性抑郁药 失眠是抑郁症发病早期最常见症状，也是患者最急需解决的问题。对于因抑郁引起的失眠，不能单纯使用安眠药或行为治疗，还要选用抗抑郁药物。常用抗抑郁药中由于选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制药(SSRIs ) 和单胺氧化酶抑制药( MAOIs ) 对5- HT受体没有选择性，精神兴奋作用强，扰乱睡眠，被称为非镇静性的抗 抑郁药，故医生在选用时会同时处方苯二氮革类。三环类抗抑郁药、曲唑酮、米氮平在治疗抑郁的同时改善睡眠，被称为镇静性抑郁药。三环类抗抑郁药 (TCA) ：本类药物主要有多虑平、阿米替林和去甲丙米嗪，因阻断组胺-H受体可产生较强的镇静作用，是抑郁症相关失眠治疗的首选用药。其还可作为传统催眠药物治疗无效的原发性失眠患者的二线用药。三环类抗抑郁药阿米替林、多虑平、丙米嗪因阻断组胺一H 受体可产生较强的镇静作用，但受体选择性差，阻断Na通道导致心律失常和传导阻滞；阻断肾上腺素a 受体，引起体位性低血压；阻断胆碱受体致心动过速，这些不良反应对心脏功能不全的患者，尤其是老年人极为不利，限制了其临床应用。曲唑酮具有良好的抗焦虑和抗抑郁作用。其选择性阻断5-HT再摄取，对5-H 受体有中等强度的拮抗作用，主要代谢产物间氯苯基哌嗪则是5-H 受体的强力拮抗剂。因此，曲唑酮被称为5一HT受体拮抗剂和5-HT2再摄取抑制剂。此外，曲唑酮能阻断H1一受体引起明显的镇静作用。研究发现，曲唑酮能有效减少抑郁失眠患者夜间觉醒和早醒，提高睡眠效率，延长总睡眠时间。其优点是不破坏正常睡眠结构，另一特点是没有依赖性，可以治疗药物依赖戒断后的焦虑、抑郁症状，帮助依赖的患者停药。曲唑酮的镇静催眠剂量(50100 mg)通常低于其抗抑郁的剂量，多用于其他抗抑郁药的辅助用药。曲唑酮对抑郁症患者失眠症状的改善独立于抑郁症状的改善，是很好的合并用药。但曲唑酮作为镇静催眠药治疗非抑郁症性失眠的经验证据非常有限。米氮平被称为去甲肾上腺素和特异性5一HT能抗抑郁药(NaSSA)，具有抗抑郁、抗焦虑和改善睡眠的作用。米氮平和曲唑酮都有镇静作用，但曲唑酮的嗜睡发生率是米氮平的2倍多，患者更易出现头晕、乏力，加之曲唑酮阻断肾上腺素a受体产生直立性低血压，会导致药物减量、治疗中断。米氮平对肾上腺素能神经传递的激活作用能使镇静作用减弱，对肾上腺素a-受体的亲和力极低，不产生直立性低血压。曲唑酮、米氮平在治疗抑郁、焦虑的同时帮助恢复正常睡眠结构，无须联合，避免了药物依赖的危险，是较满意的镇静性抗抑郁药。3.4 中草药缬草属植物的提取物可诱导睡眠，缬草烯酸是5 -HT受体的部分激动剂，缬草根对睡眠结构有益，能够增加深睡眠时间，不良反应小，更适合慢性失眠和老年人，宜长期使用，但药物起效慢( 23 周) 。另外，其他中草药中也有许多镇静安神作用的配方，具体成分还有待进一步研究。 我院现有治疗失眠的中药：（1）七叶神安片：益气安神，活血止痛。用于心气不足，心血血瘀阻所致的心悸，失眠，胸痛，胸闷。（2）乌灵胶囊：补肾健脑，养心安神。适用于神经衰弱的心肾不交证。症见失眠，健忘，神疲乏力，腰膝酸软，脉细或沉无力等。（3）养血清脑颗粒：养血平肝，活血通络。用于血虚肝旺所致头痛，眩晕眼花，心烦易怒，失眠多梦。（4）安神补心胶囊: 养心安神。用于心悸失眠，头晕耳鸣。3.5激素代疗法 褪黑激素是一种与睡眠有关的内源性物质，通过对内分泌系统的调节起作用。最理想的作用是治疗睡眠节律障碍，包括睡眠位相滞后障碍、时差反常、倒班作业引起的睡眠障碍、盲人及脑损伤者的睡眠障碍。褪黑素与谷维素、维生素 B6合用可增强催眠效果、诱发催眠作用。褪黑激素由5 - HT代谢产生，5 -H T的缺乏可影响褪黑激素合成，但是5- HT内源性缺乏引起的失眠是否与褪黑激素有关尚待进一步证实。4 结论 目前，失眠的药物治疗已完成了由巴比妥类向苯二氮革类的过渡，又转向新型的非苯二氮革类药物，这些药物的选择性更强，效果更好，不良反应更小。理想的镇静催眠药物应能快速诱导睡眠，对睡眠结构无影响，无次日残留作用，不影响记忆功能，无呼吸抑制作用， 长期使用无依赖或戒断症状。因此，寻求作用于新靶位、选择性强、 作用专一的新型催眠药成为临床研究的新课题。 分类分类作用机制药物适应症苯二氮卓类通过刺激上行性网状激活系统内的GABA受体，提高GABA在中枢神经系统的抑制，增强脑干网状结构受刺激后的皮层和边缘性觉醒反应的抑制和阻断长效：地西泮、硝西泮、硝基西泮、氯硝西泮、氟西泮等主要针对睡眠易醒、不实或早醒患者中效：艾司唑仑、替马西泮、阿普唑仑、劳拉西泮主要针对难以维持睡眠者，睡眠不实、失眠中反复觉醒患者短效：咪唑安定、三唑仑、奥沙西泮主要针对入睡困难者非苯二氮卓类通过选择性地与