药物合成反应 第七章 还原反应.ppt

,第七章还原反应,有机物分子中碳原子总的氧化态(OxidationStete)降低的反应为还原反应，即加上H或减少O。多相催化氢化(HeterogeneousHydrogenation)转移氢化(TrandferHydrogenation)均相催化氢化(HomogeneousHydrogenation),第一节还原反应机理,一非均相催化氢化反应,1基本原理,非均相催化氢化的五个连续步骤a:作用物分子向催化剂界面扩散;b:作用物分子向催化剂表面吸附(物理和化学);c:作用物分子向催化剂表面发生化学反应;d:产物分子在催化剂表面解析;e:产物分子由催化剂界面向介质扩展。,一般决速步骤主要为吸附和解吸两步：,(1)物理吸附和化学吸附:,物理吸附(范德华吸附):作用物分子在cat表面浓集，为物理作用力，无选择性多分子吸附。,化学吸附：化学键引起，形成新的化学键，生成活化吸附中间物，降低活化能，使氢化进行。,活化中心：cat表面晶格上有很高活性的特定部位，如：原子、离子。有若干原子有规则排列而成的一个小区域。作用物分子结构与活性中心结构间有一定的几何对应关系，才能发生化学吸附，表现出催化活性。,(2)化学吸附中的电性因素和几何因素,几何因素:cat金属晶格参数在2.4-4.08时，催化氢化活性较好。氢活化最好晶格参数3.5-4.08。不饱和键最好晶格参数2.4-2.8。,烯烃在Ni上的化学吸附模型。(两点吸附),与正四面体键角接近，易形成,电性因素：,a：当d轨道中有8-9电子时活性最好(Pt、Rh、Ni)；Ni：Rh：Pt：Pd：效果仍很好,b：Fe：空d轨道较多，反应物与其易结合吸附物不易解析，因而使cat不活泼；,c：Cu：无d空轨道，与反应物结合难，不易吸附或只有弱吸附，cat也无活性。,乙烯成键轨道部分进入Pt空d轨道形成配键，Pt的占有d轨道电子、部分进入乙烯的空反键轨道，形成反馈键，使C-C键长有1.335-1.37，反应活性提高。,作用物在催化剂表面上的吸附方式,a:烯的双键吸附,b:烯的吸附,c:烯的-烯丙吸附,(与*表面平行)，可以解释烯烃双键异构和立体异构现象。,2多相催化氢化反应历程,(1)H2在cat表面活性中心发生化学吸附;(2)C=C+cat-络合物;(3)活化的H半氢化状态中间物;(4)H2进行顺式加成烷烃。,Polyani历程:,Bond历程:,(H转移),(歧化),Bond历程较Polyani历程进步，可以解释H交换，C=C位置异构及顺反异构现象。但不能解释活性中心的本质及不同cat具有不同活性的结果。,二均相催化氢化反应,反应历程：,均相催化剂：族元素+配体,Rh、Ru、Ir、Co及PtCl、CN、H、Ph3P、CO、NO,原理：H2分子离解能：109千卡/mol,而的配键为：62千卡/mol,的反馈键为：18.6千卡/mol,使键能大为降低卡，易发生反应。,反应历程：,第二节不饱和烃的还原,一炔、烯的还原,1多相催化氢化,常用的氧化cat有：Ni(骨架)、Pd、Pt、载体Pd/C及Pt/C。,(维生素A中间体),喹啉为抑制剂，可使C=C而不进一步还原,a：毒剂(Poisons)和抑制剂(Inhibitors),(1)影响氢化反应速度和选择性的因素,b:反应温度和压力,c:溶剂的影响,溶剂:EtOH53%47%EtOH/HCl/H2O93%7%EtOH/KOH35-50%65-50%,(2)炔、烯的选择性加氢及立体化学,(避孕药双炔失磺酯中间体),(位阻小的一面加氢),(乙醇中制备P-2型，水中制备P-1型),顺式加氢,(3)转移氢化,(安宫黄体酮),用肼或二酰亚胺还原,(C=C取代基增多，氢化明显下降),(用其他方法还原多导致二硫键断裂),选择性还原末端及环外双键,2均相催化氢化,(饱和烃),3硼氢化反应,注:,(1),反应速度:abc,(2),X=-OCH391%9%,当X为供电子基时，更有利单硼化物生成,57%43%95%5%,当烯烃碳原子上取代基数目相等时，取代基的位阻对反应结果影响较大。,(3)利用上述性质可制备醇或酮,二芳烃的还原,1催化氢化还原,(抗胆碱药安胃灵中间体),供电子基双键在2，5位形成吸电子基双键在1，4位形成且吸电子基有利于还原，故为C离子历程。,2化学还原法,第三节醛酮的还原反应,一还原成烃的反应,1Clemmensen反应(Zn+HgCl25-10%),有两种机理(略),(1)-酮酸及其酯还原成-OH，、-酮酸及其酯类还原成CH2,(2)孤立双键不受影响，与共轭双键被还原,2Wolff-（Kishner）-黄鸣龙还原,注：(1)黄鸣龙改进:加二聚醇乙二醇(DEG)或三聚乙二醇(TEG)将生成的水带出，使收率提高许多。,(80%),(85%),(2)对高温或强碱敏感的基团，不能采用上述方法。先转变成腙，再还原。,二还原成醛的反应1金属氢化物还原剂,(邻氯喘息定中间体),(避孕药炔诺酮中间体),(酮的反应活性大于、-不饱和醛、酮),9-BBN：9-硼双环3，3，1壬烷，可迅速还原、-不饱和醛、酮，而不影响分子中其他易还原基因,反应机理：,其他氢化物，如：LiAlH4与之机理相同,2醇铝还原剂(Meerwein-Ponndorf-Verley反应),(92%),(天麻素中间体),3催化氢化还原,第四节羧酸及其衍生物的还原,一酰卤的还原,二酯和酰胺的还原,1还原成醛,(心血管药物乳酸心可定中间体),2还原成醛,(96%),3双分子酯还原成偶姻,(氯苯达诺),(地恩丙胺中间体),4酰胺还原成胺,三腈的还原,(凝血酸中间体),(VB6中间体),(不影响-NO2),四羧酸及酸酐的还原,(加AlCl3起催化剂作用，否则不还原),(B2H6可还原COOH-CH2OH，对其他官能团无影响),电解还原,(双氯咪唑青霉素钠中间体),第五节硝基化合物的还原,一活泼金属还原剂,1Fe还原剂,(甲氧非那明中间体),(痢特灵中间体),(不影响其他不饱和官能团),2其他金属还原剂,(多巴胺中间体),(驱虫药甲胺苯脒中间体),二含硫化合物为还原剂,(只还原一个-NO2，而保留另一个-NO2),三催化氢化还原,(甲砜霉素中间体),(异硫氰酸荧光素中间体),第六节氢解反应,一脱卤氢解,活性位置的卤素易发生氢解,N吸电子作用使4位C电子云密度较7位低，易氢解,二脱苄氢解,脱苄活性顺序：,(前列腺素F2中间体),58%),三开环氢解,四脱硫氢解,第七节不对称还原反应,一-手性醛、酮的不对称还原(Cram规则),最优势构象，原因：对O结合，增加了体积，因而使C=O-，Z位于M、S中间而与L成反式，此时构象最稳定。,若羰基-手性碳上有-OH、-NH2等富电子基团，则可通过氢键与羰基成环。,如：,次进攻,主进攻,(优势产物),二-酮手性醇酯的不对称还原(Prelog规则),(次要产