低分子肝素是不同介绍PPT课件

1,.,低分子肝素结构的不同对临床的指导意义,2,.,低分子肝素抗凝机制好的LMWH具备的特征低分子肝素不同的原因,.,3,低分子肝素通过与抗凝血酶结合使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用,低分子肝素,使凝血因子IIa失活至少需要18个糖单位,抗Xa/抗IIa比=1:1,使Xa失活的活性更强，而且对凝血因子IIa的作用较小,依诺肝素抗Xa/抗IIa比=34:1,.,4,增加的抗因子Xa:抗因子IIa比值和多种作用机制1生物利用度高,半衰期长而且独立于剂量的清除率1,2可预计的药代动力学1,2可能更少免疫原性1,2,1.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S2.WeitzJI.NEnglJMed1997;10:688-98,低分子肝素特性,低分子肝素优势,与UFH相比，低分子肝素的药代动力学和药理学特性决定了它的临床和实际优势,更好的安全性及减少出血事件2固定剂量1能够在家庭使用节省资源及费用可预测的抗凝效果1无需实验室监测2减少实验室费用减少肝素诱导血小板减少症的发生率2,.,5,好的低分子肝素的特征,抗Xa/抗IIa比值高药代动力学特点生物利用度高血浆抗Xa因子活性半衰期长达峰时间短不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究,.,6,欧洲药典显示低分子肝素依诺肝素的抗Xa/IIa比值最高：4.1,1.EuropeanPharmacopeiaCommission(March1994)2.KnollPharma3.HirshJ,etal.Chest1998;114:489S-510S,Anti-Xaactivitywasmeasuredusinganamidolyticassay(chromogenicsubstrateS-2222).Anti-IIaactivitywasmeasuredusingactivatedpartialthromboplastintime4,Anti-XaAnti-Iia比率(IU/mg干质)(IU/mg干质)Enoxaparin1依诺肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5Dalteparin1达肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通肝素1931931.0,.,7,皮下注射三种不同低分子肝素各1,000抗Xa单位：依诺肝素皮下注射后的抗因子Xa活性生物利用度最高,及其曲线下面积,最大抗Xa活性,F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640,.,8,1.CollignonF,etal.ThrombHaemost1995;73:2-122.ErikssonBI,etal.ThrombHaemost1995;73:398-401,在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下,各LMWH的血浆抗Xa浓度,1.0,2.0,3.0,4.0,0,5.0,半衰期(h),NS2,P0.052,P0.052,AUC(1000IUanti-Xa/ml),0,0.4,0.8,1.2,1.6,P0.0011,P0.0011,P0.0011,达肝素5000IUanti-Xa,依诺肝素40mg(4000IUanti-Xa),那屈肝素3075IUanti-Xa,Tinzaparin50IUanti-Xa/kg,较其他低分子肝素,依诺肝素具有更强及更长的抗Xa抑制作用,LMWH,low-molecular-weightheparin,.,9,F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640,在不同低分子肝素DVT预防推荐剂量下，抗Xa因子活性存留时间：依诺肝素的缓慢清除导致其皮下注射后血浆中抗Xa因子活性存在时间比那屈肝素，达肝素更长,抗Xa活性存留时间（均值标准差）,4000IUAnti-Xa,3075IUAnti-Xa,2500IUAnti-Xa,.,10,依诺肝素克赛,那屈肝素,达肝素,小时,F.Collignon,A.Frydman,H.Caplainetal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640,皮下注射三种不同低分子肝素：抗Xa活性达峰时间依诺肝素达到最大抗因子Xa活性时间明显短于达肝素或那屈肝素,.,11,药代动力学研究证明：克赛是表现卓越的LMWH,克赛抗Xa/抗IIa比值最高抗凝效果好，而出血风险小药代动力学特点生物利用度最高克赛抗凝作用强半衰期最长克赛抗凝作用持续时间长达峰时间最短克赛抗凝起效快不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究,.,12,化学结构不同分子量/分子分布不同,生产工艺，主要是解聚方法的不同,为什么低分子肝素有这些不同？,药代动力学特点不同,临床效果不同,.,13,(1)MARDIGUINJ.,Modedobtentiondeshparinesdebaspoidsmolculaire-ObtentiondeLOVENOXpardpolymrisation.SymposiumLOVENOXParis,Octobre1987,普通肝素,活性位点,活性位点,标准低分子肝素亚硝酸脱氨基作用,活性位点变性,活性位点,克赛Beta消除,2个完整的活性位点,依诺肝素（克赛）：独特的制备工艺,碱性解聚在终末基团形成双键,14,.,依诺肝素（克赛）Clexane,那屈肝素Nadroparin,达肝素Dalteparin,化学结构不同,相同的主链,不同的末端侧链,.,15,LinhardtRJ,GunayNS.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):5-16,不同的制造工艺导致不同的化学结构,降解端,未降解端,那屈肝素,达肝素,Reviparin,Certoparin,依诺肝素克赛,Tinzaparin,降解后末端的区别：依诺肝素是六原环；达肝素和那曲肝素均为五原环，后两者仅为钙离子和钠离子的区别。,.,16,R.J.Linhardt,D.Loganathan,A.Al-HakimetalOligosaccharidemappingofLowMolecularWeightHeparins:Structureandactivitydifferences.J.Med.Chem;1990;33;1639-1645,产品,(通用名，商品名),平均分子量（道尔顿）梯度法,Ardeparin阿地肝素,6460,Dalteparin达肝素,6100,Enoxaparin依诺肝素克赛,4170,Nadroparin那屈肝素,4470,Parnaparin帕肝素,6610,Tinzaparin亭扎肝素,6100,平均分子量不同,依诺肝素（克赛）平均分子量最低,.,17,J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353,Nadroparin那屈肝素,Enoxaparin依诺肝素,Dalteparin达肝素,Parnaparin帕肝素,ardeparin,tinzaparin,CY222,certoparin,Heparin(PM)普通肝素,低分子肝素的分子量分布不同,依诺肝素（克赛）分子量分布集中,.,18,好的低分子肝素的特征,抗Xa/抗IIa比值高药代动力学特点生物利用度高半衰期长达峰时间短不同临床情况下应用的可靠性在足够多的患者中进行了研究在特定患者中进行了研究,分子结构和药理学特性的不同，因此临床疗效不同,.,19,从不同的生产工艺到不同的临床效果，依诺肝素是唯一在NSTEACS双盲研究中被证明优于UFH的LMWH,1.CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-212.TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-623.KleinW,etal.Circulation1997;96:61-84.AntmanEM,etal.Circulation1999;100:1593-6015.CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52,LMWH,low-molecular-weightheparin;UFH,unfractionatedheparin,FRAXIS2(nadroparin)n=3468,FRIC3(dalteparin)n=1482,TIMI11B4(enoxaparin)n=3910,ESSENCE5(enoxaparin)n=3171,3.9%,0%,-14.9%,-16.2%,LMWHsuperior,UFHsuperior,UA/NSTEMI14天联合终点,RelativeRiskRatio(RRR),Significance,NS,P=0.03,P=0.02,NS,克赛的循证医学研究涉及近5万例患者在不稳定型心绞痛和非ST段抬高心梗中有6项研究22000例病人，因而获得指南推荐。,1997ESSENCE1999TIMI11B2003INTERACT2004SYNERGY2006STEEPLE2007STEEPLE1年随访结果,.,21,低分子肝素的推荐仅限于依诺肝素（克赛）,2007UA/NSTE