颅内动脉狭窄流行病学、内科治疗、支架治疗

,毕齐,首都医科大学附属北京安贞医院神经内科毕齐,症状性颅内动脉狭窄患者缺血性卒中二级预防值得关注的高危人群,颅内动脉狭窄流行病学亚洲高发生率中国51%,中华医学杂志，2008，88（17）：1158-1162,缺血性脑血管病患者脑动脉狭窄特征,527例国内脑梗死/TIA(2004-2005)DSA:主动脉弓+锁骨下动脉+全脑好发部位：颅内-MCA,ICA颅内段;颅外-ICA/VA起始部中年(41-60岁)和老年(60岁)以合并颅内外动脉狭窄为最高,多因素Logistic回归分析显示，相对于无病变组,颅内外动脉狭窄的危险因素,中华医学杂志，2008，88（17）：1158-1162,颅内外动脉狭窄-面临卒中复发高危风险,1年内,2年内,3年内,17例,25例,47例,一项香港前瞻性研究，连续性纳入705例发病7天内的缺血性卒中患者，有345例(49%)患者存在颅内外动脉粥样硬化性病变，随访此类患者长达3.5年。,第1年内，每100例患者复发脑血管事件17例,2年内，每100例患者累计复发数增至25例,3年内，每100例患者累计复发数增至47例,WongKS,etal.Stroke2003;34:2361-2366,100例症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄患者3年内复发脑血管事件47例,脑动脉狭窄是血管事件和死亡的独立危险因素,Stroke2000;31:26417.,血管事件和死亡风险：同时存在颅内和颅外动脉狭窄仅存在颅内动脉狭窄仅存在颅外动脉狭窄,狭窄动脉数量是血管事件和死亡的独立预测因子,Stroke2000;31:26417.,在有颅内血管病变的卒中患者中，狭窄血管的平均数量为2.7支，最多为9支,705例急性缺血性卒中中国患者，49%例有大动脉闭塞性病变,9,KasnerSE,etal.Circulation2006;113:555-563,颅内动脉狭窄越严重，卒中复发风险越大,对WASID研究进行分析，在校正了年龄性别和种族后，颅内动脉狭窄严重程度是狭窄动脉区域复发缺血性卒中的独立预测因素。,70%vs70%：HR=2.08P=0.0019,发病机制颅内动脉粥样硬化性狭窄导致卒中,低灌注；斑块破裂、斑块内出血或斑块的生长导致狭窄部位血栓形成；狭窄部位远端的血栓栓塞事件；狭窄部位直接闭塞穿支血管。,2011年中国CISS分型,GaoS,etal.FrontiersinNeurology2011;2:1-5,LAA：1.有相应颅内或颅外大动脉粥样硬化证据（易损斑块或狭窄50%）2.如果非穿支动脉孤立梗死灶类型，需排除心源性3.排除其他病因,在过去,我们只能通过尸检观察动脉粥样硬化的形态。其他原因的动脉狭窄更是无从检测。,颅内动脉狭窄的检测,充分、正确利用各脑血管检查手段来正确诊断缺血性卒中的病理基础,TCD,CTA,MRA,DSA为金标准,流行病学,药物优化治疗,支架治疗vs强化内科治疗,颅内动脉狭窄,高危,关键词:抗血小板,抗凝,单抗,双抗,抗栓：抗血小板还是抗凝？单药还是联合抗血小板治疗？综合治疗强化内科治疗？,问题:,WASID研究theWarfarin-AspirinSymptomaticIntracranialDisease,ChimowitzMI,etal.NEJM2005,352:1368-1370,颅内动脉狭窄是抗血小板还是抗凝治疗更优？,共入选患者569例,随机化,华法林（INR2-3）,阿司匹林650mgbid,随访1.8年,缺血性卒中或TIA发生90天内,比较华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄患者的有效性和安全性,主要终点事件为缺血性卒中、脑出血和血管性死亡,颅内动脉狭窄达50%99%,WASID研究证实：抗血小板治疗综合疗效优于抗凝治疗,ChimowitzMI,etal.NEnglJMed,2005;252:1305,0.46,4.3%,9.7%,死亡,0.39,3.2%,8.3%,严重出血,HR,阿司匹林组,华法林组,主要终点事件无差异，但抗血小板治疗组不良事件发生率更低,P值,0.01,0.02,WASID研究告诉我们什么？,在症状性颅内动脉狭窄的患者中，阿司匹林疗效与华法林相当，而且不良事件发生率远低于华法林。因此，应当使用抗血小板治疗，而非抗凝治疗。单用阿司匹林优于华法林然而，在WASID研究整体人群中，在随访1.8年内的缺血性卒中复发率高达18.6%（106/569），其中73%（77/106）发生在狭窄动脉对应区域。,单用阿司匹林还是不足够的，需要探索颅内动脉狭窄的更优化的治疗策略？,FamakinBM,etal.Stroke.2009;40:1999-2003.,对颅内外大动脉狭窄伴MES阳性患者早期短期双联抗血小板治疗的临床研究,新近个月内有TIA或卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中/TIA；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,注：临床用药请参照中国产品说明书,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,基线,第1天,第7天,CARESS:氯吡格雷联合ASA治疗7天显著降低MES阳性率达37.3%,主要终点事件:在第2天和第7天MES+的病人数,RRR25.2%p=0.078,RRR37.3%p=0.011,MES+（阳性）的病人数,1.MarkusH,etal.Circulation.2005;111(17):223340.,对症状性颈动脉狭窄伴MES阳性患者,治疗组联合治疗单药治疗(氯吡格雷+ASA)(ASA)特征(n=51)(n=56)任何出血2(3.9)1(1.8)致命性出血00大出血包括颅内出血00小出血2(3.9)1(1.8)任何再发血管事件TIA/缺血性卒中5(9.8)12(21.4)狭窄同侧的TIA/缺血性卒中4(7.8)11(19.6)缺血性卒中04(7.1)心肌梗死1(2.0)0值用n(%)来表示.所有比较的P0.05.,CARESS,CARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血,CLAIR:研究设计,氯吡格雷75mg联合ASA治疗第2天，MES的阳性率显著降低达42%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,D1,2,7,D1,2,7,单药治疗ASA75mg,联合治疗氯吡格雷75mg+ASA75mg,67.3%,54.0%,51.0%,56.5%,31.1%,23.3%,意向性治疗分析,RR42%,p=0.025,MES阳性患者比例,氯吡格雷75mg联合ASA治疗第7天，MES阳性率进一步显著降低达54.4%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,D1,2,7,D1,2,7,单药治疗ASA75mg,联合治疗氯吡格雷75mg+ASA75mg,67.3%,54.0%,51.0%,56.5%,31.1%,23.3%,MES阳性患者比例,意向性治疗分析,RR54.4%,p=0.006,CLAIR亚组分析显示，连续7天双联抗血小板治疗可进一步减少MES,对CLAIR研究中70例颅内动脉狭窄的患者进行亚组分析，34例接受双重抗血小板治疗，36例阿司匹林单药治疗。,2011MayESC,HamburgGermany,RRR56%,氯吡格雷和阿司匹林联合用药较阿司匹林单用更有效减少微栓子信号，减少卒中复发-荟萃分析,CARESS和CLAIR出现卒中复发患者数的荟萃分析,CARESS和CLAIR至少出现1次微栓子信号患者数的荟萃分析,LancetNeurol2010;9:48997,CARESS研究人群为颈动脉狭窄50%且MES阳性的缺血性卒中/TIA患者CLAIR研究人群为颅内外动脉狭窄50%且MES阳性的缺血性卒中/TIA患者，以颅内动脉狭窄为主,急性缺血性卒中或TIA双抗和单抗治疗的比较-RCT系统综述和荟萃分析,目的：比较双抗或单抗治疗急性缺血性卒中或TIA患者的安全性和有效性方法：电子参考书目检索已完成的在急性(3d)缺血性卒中/TIA患者中比较双抗和单抗的RCTs；分析的主要指标为复发卒中*结果：纳入来自12个已结束RCTs的3766例患者,*复发卒中：缺血性，出血性，未知，致死，非致死*复合血管事件：卒中，心梗，血管性死亡*复合事件：卒中，TIA，急性冠脉综合症，全因死亡,GeeganageCM,etal.Stroke.2012Jan26.doi:10.1161/STROKEAHA.111.637686,结论：,急性缺血性卒中/TIA患者予以双抗治疗似乎可安全并更有效的减少卒中复发和复合血管事件；该结果需要前瞻性研究的验证。,注：临床用药请参照中国产品说明书,3.3%vs.5.0%P=0.02,双联抗血小板治疗较单用更显著减少急性缺血性卒中/TIA的卒中复发,Double-blind,double-dummy,active-controlled,randomized,multicenterTrialfor7months,(n=232),n=457,症状性ICAS急性缺血性卒中发生14天内,AllpatientsreceivedASA75-150mg/dayduringthestudy,Cilostazol100mgtwicedaily,Clopidogrel75mgperday,(n=225),R,SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42,主要终点是MRA提示症状性ICAS的进展。次级终点为经MRI证实的新发缺血病灶、任何卒中事件和严重的出血并发症。,TOSS,西洛他唑+ASAvs氯吡格雷+ASA？,主要终点事件的判定,AB:progression,CD:regression,TOSS-:西洛他唑组和氯吡格雷组的症状性颅内动脉狭窄进展无明显差异,CilostazoldidnotreducetheprogressionofsymptomaticICAS(20of202)comparedtoclopidogrel(32of207)(oddsratio,0.61;P0.092),SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42,氯吡格雷比西洛他唑有减少新发缺血灶的趋势,Morepatientsinthecilostazolgrouphadnewischemiclesionsatthefollow-upMRAthanthosereceivingclopidogrel,aswellasintheterritoryofthesymptomaticICAS,butthisdifferencewasnotstatisticallysignificant.,SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42,氯吡格雷有进一步降低临床事件的趋势,Therewasnostatisticaldifferenceintheoccurrenceofclinicaleventsbytreatmentgroup,althougheventstendedtobemorefrequentinthecilostazolgroup.,SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42,TOSS-:IschemicstrokeEvents,Thecilostazolgrouphad11nonfatalstrokes(10ischemicstrokesand1hemorrhagicstroke).Intheclopidogrelgroup,6subjectshadischemicstrokes,1ofwhichwasfatal.Therewerenosignificantdifferencesinthefrequencyofnewischemiclesions(onbrainMRI)betweenthecilostazolgroup(34of182;18.7%)andtheclopidogrelgroup(23of191;12.0%;P0.078).,SunU.Kwon,etal.Stroke.2011;42,西洛他唑联合阿司匹林并不比氯吡格雷联合阿司匹林更显著减少症状性颅内动脉狭窄的进展新发非症状性脑缺血灶在氯吡格雷组更少两组的血管事件和出血并发症类似,TOSS-:结论,ESC2009oralpresentation.,随访期仅仅7个月，太短难于真正看出疗效.MRA反映动脉狭窄的准确性.,TOSS:局限性,ESC2009oralpresentation.,早期积极药物治疗的队列研究,TIA或缺血性卒中发病90天内症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（50-99%）n=22,阿司匹林300mg/d+氯吡格雷300-600mg/d负荷剂量，随后75mg/d至少3个月,阿司匹林81mg/d+氯吡格雷75mg/d维持治疗。若患者有经济困难或副作用，则改为ASA单药治疗；否则，坚持双抗治疗。,F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-5,3个月后,入组,平均随访1.2年,平均随访1.2年,无新的缺血性卒中、脑出血或其他血管性死亡发生结论:早期联合控制血压、血脂，合用阿司匹林和氯吡格雷可有效预防症状性颅内动脉狭窄患者的脑血管事件或血管性死亡，值得进一步研究,早期积极药物治疗，可预防血管事件复发,F.Nahab,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases;2011:1-5,北京天坛医院姜卫剑教授等进行一项前瞻性队列研究，纳入100名症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者，均置入Wingspan支架，平均随访约1.8年。主要终点事件为30天内任何卒中或死亡，和30天后的同侧缺血性卒中。并将本研究结果与WASID研究数据进行对比。,在颅内动脉狭窄（70%）患者中置入Wingspan支架的队列研究,Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-1975,TIA或缺血性卒中发病90天内症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄（70%）n=100,术前阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg至少3天,Wingspan支架置入术,术后阿司匹林300mg+氯吡格雷75mg治疗1月,之后，阿司匹林100-300mg或氯吡格雷75mg/d维持治疗,Wingspan支架队列研究的主要终点事件的1年发生率较WASID研究中显著降低（7.3%VS.18%），其中30天卒中或死亡率为5%。,Wingspan支架队列研究的事件发生率低于WASID研究,Wei-JianJiang,etal.Stroke2011;42:1971-1975,1年事件发生率：7.3%,2年事件发生率：9.6%,虽然Wingspan支架队列研究的事件发生率低于WASID研究，但这两个研究队列的比较并不合理:-不是同一研究人群-药物治疗存在差异（Wingspan支架队列研究的抗血小板治疗更积极）,支架治疗较药物治疗获益更多吗？,仍需随机对照研究来进一步探讨！,ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003,首个前瞻性比较强化内科治疗和支架成形术治疗症状性颅内动脉狭窄研究SAMMPRIS最新公布,SAMMPRIS研究设计,Patientswith70-99%stenosisandTIAorstrokewithin30dayspriortoenrollment,强化内科治疗,强化内科治疗+支架置入术,R,ChimowitzMI,etal.JournalofStrokeandCerebrovascularDiseases2011;20(4):357-368,预期随访1-3年（平均2年）,强化内科治疗,包括：-ASA325mg/d+氯吡格雷75mg/d合用前90天-降压：收缩压低于140mmHg，糖尿病患者应低于130mmHg-调脂低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）低于70mg/dL或1.81mmol/L-控制血糖-积极改善生活方式等,SAMMPRIS：积极药物治疗，对颅内动脉严重狭窄患者获益更明显,主要终点*年累积率（%）,月,积极药物治疗组,Wingspan支架组,1年终点事件率20.0%,1年终点事件率12.2%,纳入发病30天内的非致残性缺血性卒中合并颅内大动脉严重狭窄70-99%，随机接受积极药物治疗(包括氯吡格雷和ASA治疗90天、降压、降脂等)或联合Wingspan支架置入术，因支架组30天内卒中或死亡率显著高于药物治疗组(14.7%vs.5.8%，P=0.002)，导致研究被提前终止。,ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1003,*主要终点