生物材料课件

生物材料(Biomaterials),生物材料简介常用生物材料生物材料的选择生物材料的发展及展望,1.生物材料的定义,第一节生物材料简介,生物材料用于人体组织和器官的诊断、修复或增进其功能的一类高技术材料，即用于取代、修复活组织的天然或人造材料，其作用药物不可替代。生物材料能执行、增进或替换因疾病、损伤等失去的某种功能，而不能恢复缺陷部位,人体器官和骨骼图,人造器官:皮肤、心脏、胃、毛细血管,医疗器械,按照材料的来源分类自体生物器官或组织同种异体器官或组织异种同类器官与组织天然生物材料人工合成材料,2.生物材料的分类,按照材料的性质分类金属材料：人工关节的钛合金、医疗器械等无机非金属材料：人工骨、人工关节高分子材料：合成高分子材料和天然高分子材料复合和杂化材料：两种或两种以上不同性质的材料的多元复合体,2.生物材料的分类,按照材料的替代对象分类硬组织材料：替代骨胳和牙齿等组织软组织材料：人工皮肤、角膜和心血管等血液代用材料：人工血液和血浆膜分离材料：用于血液净化、血浆分离和气体选择黏合材料和药用材料：缝合材料、药物的添加剂、填料以及包裹材料,2.生物材料的分类,按与人体的接触程度分类体表接触材料：伤面敷料、绷带等非植入性材料：导管、医疗器械植入性材料：人工角膜、人工肾、人造心血管生物降解和吸收性材料：聚乳酸制备的骨钉、缝合线组织工程支架材料：角膜支架材料、骨组织支架材料、活性皮肤支架材料,2.生物材料的分类,生物体生理环境、组织结构、器官功能及替代方法的研究生物材料的合成、改性、加工成型及构效关系生物材料与生理系统的相互作用：与细胞、组织、血液、体液、免疫和内分泌系统等发生作用材料的灭菌、消毒、医用安全性评价,.生物材料学的研究内容,具有良好的血液相容性和组织相溶性良好的生物稳定性：材料的结构性能要稳定生物材料的溶出物及渗出物必须无毒良好的结构性能、便于灭菌和消毒易于加工、成本低廉,.生物材料的一般要求,1.金属材料应用最早、临床用量最大的生物材料生物金属材料的基本要求良好的生物相容性良好的力学性能设计合理、机构简单、功能性强生物金属材料的制备材料的耐腐蚀性材料的毒性材料的机械性能,第二节常用生物材料,包括生物陶瓷、生物玻璃和碳素材料生物陶瓷：有多种氧化物烧结而成，例如SiO2，Al2O3和K2O等生物玻璃非生物活性玻璃：人工股骨头、用于癌症治疗的生物玻璃生物活性玻璃：具有很好的生物相容性，用于填充骨缺损、鞍鼻手术、复合种植牙等碳素材料：有共价键形成的六角形晶体结构，具有及好的抗血栓性，用于人工心脏瓣膜、关节帽、股骨修复等,.无机非金属材料,包括天然和人工合成的高分子材料，材料品种近百种，制品近2000种；用于人工器官、医疗器械和药用原料和材料人工合成的生物高分子材料种类：有机硅氧烷、聚氨酯、聚丙烯酸类、生物降解材料和其他高分子材料用途：人造器官、药物的缓释控释材料、组织工程支架材料,.高分子生物材料,天然生物高分子材料：包括多糖类材料和蛋白质材料；具有多功能性、生物相容性、生物降解性，是人类最早使用的医学材料之一。多糖类材料：纤维素和甲壳素等。纤维素可用作人工肾的透析膜材料；甲壳素对治疗癌症、心血管疾病和糖尿病、肝病等有疗效。蛋白质材料：例如胶原和纤维蛋白，用于人造器官、医疗器械和药物载体,.高分子生物材料,药用高分子材料高分子药物作为药物制剂的辅助材料：药物填料、分散剂、黏合剂和包衣材料控制药物释放的载体智能高分子材料定义：对环境性能感知、响应，并具有功能发现能力的材料。用途：控制药物释放速度、定向释放药物、靶向释放药物,.药用及智能高分子材料,杂化生物材料：活性物质和非生物活性物质复合而成的新型材料材料与生物活性物质的杂化材料与生物大分子的杂化：酶、抗源、抗体和激素等材料与细胞的杂化：与细胞杂化的材料以天然材料为主，例如：胶原、甲壳糖海藻酸体系、聚丙烯酸酯体系等。,.杂化及组织工程支架材料,组织工程支架材料组织工程：应用生命科学和工程学的原理和技术培育和保养组织，研制生物替代物。组织工程材料的要求：良好的生物相容性、具有可降解性和适宜的降解速度、具有良好的细胞界面关系、便于加工成理想的二维或三维结构。,.杂化及组织工程支架材料,1.骨组织置换材料的选择选择的基本依据良好的生物相容性良好的力学性能和抗老化性能植入材料表面与周围骨组织要形成良好的节面理想的植入材料应与骨组织产生固性结合金属、陶瓷、聚合物和复合材料互相结合使用,第三节生物材料的选择,用途：心血管系统的人工替代物或修补物特点：不产生任何不良反应、不释放任何可滤出的成分、不发生任何物理和化学变化选择心血管材料的基本要求符合相应器官生物流体力学性能的要求良好的生物相容性，尤其是血液相容性，能够有效地防止血栓的形成材料制品便于临床应用，消毒保护,.心血管材料的选择,用途：口腔的医疗修复和矫形，包括牙科材料和额面外科材料特点：不产生任何不良反应、不释放任何可滤出的成分、不发生任何物理和化学变化选择口腔材料的基本要求牙科材料：高分子生物材料额面外科材料：无机陶瓷和玻璃材料良好的生物力学特性,.口腔材料的选择,材料分类：人工晶状体和接触镜人工晶状体光学性能很高有机玻璃、硅橡胶和水凝胶等接触镜良好的光学性能优良的生物相容性、适当的可润湿性合理的机械强度和较高的透气性等,.眼科材料的选择,临床应用的人工器官都是由生物相容性良好的生物材料制备，不同的器官对材料的要求亦不同人工肾和泌尿系统：纤维素及其衍生物膜、聚硅氧烷等人工肺人工血管：良好的机械性能、血液相容性和组织相容性要好人工皮肤与神经再生材料：6-硫酸软骨素,.人工器官材料的选择,用途：药物释放材料能够有效地控制药物向靶器官的释放时间、释放地点和释放速度药物控释材料多为高分子生物材料，作用机制如下：扩散控释：包裹型和共混型化学控释：药物载体应该有用于悬挂药物分子的反应基团溶剂控释：多用生物降解材料、生物溶蚀型材料、可溶胀材料,.药物释放材料的选择,1.生物材料的发展历史公元前3500年，古埃及人用棉纤维、马鬃作缝合线缝合伤口；墨西哥的印第安人则使用木片修补受伤的颅骨公元前2500年，中国和埃及的墓葬中就发现有假牙、假鼻和假耳16世纪开始用黄金板修复额骨，陶瓷材料做齿根1775年就有用金属固定体内骨折的记载。,第四节生物材料的发展及展望,1.生物材料的发展历史1851年发明了天然橡胶的硫化方法后，有人采用硬胶木制作了人工牙托的颚骨。20世纪40年代相继有人工骨、人工肾和人工器官应用于临床20世纪50年代,人工尿道、人工血管、新脏起搏器、人工心瓣膜等问世20世纪60年代和70年代，人工心脏、人工胰和人工血液问世20世纪90年代,生物材料发展最快、几乎所有的人体器官均有了可替代的人工器官,第四节生物材料的发展及展望,1.生物材料的发展历史,开发新型生物材料：研究新型血液相容材料、生物降解材料和纳米材料将成为21世纪的热点方向建立生物材料的理想模型：研究生物材料的结构和性能之间的关系，探索和模拟细胞间基质对现有人工器官的功能和性能进行改进，使其更经济化、更实用化实现人工器官工程化开发新型医疗器械药物及靶向药物也是生物材料的发展重点,.生物材料新领域,材料智能化材料的复合与杂化表面改性超临界处理液晶态材料表面的形成纳米技术与纳米材料,.制备生物材料的新方法,生物材料的必备条件高分子材料学基础无机非金属材料基础金属材料复合材料功能材料纳米材料,第二章生物材料学基础,1.生物材料的特殊要求：血液相容性、组织相容性和免疫相容性2.生物材料的功能要求力学性能耐摩擦和磨损性能血液流动性体液流动性光、电、音传导性能药物的缓释控释性能生物降解和人体吸附性能组织再生的诱导作用,第一节生物材料的必备条件,生物材料的设计和生产要求感染和微生物污染的防止生产条件要求生物材料及制品的质量控制生产和过程控制生产环境与人员厂房控制和原材料控制质量保证,.生物材料及制品的安全性要求,高分子材料在生物材料中应用十分广泛。具有重轻、比强度高、比模量大、耐腐蚀性和绝缘性好等优点1.高分子化合物的组成2.高分子化合物的分类及命名高分子化合物的分类按性能和用途分类：塑料、橡胶和纤维按化合物的热行为分类：热塑性聚合物和热固性聚合物高分子化合物的命名：聚乙烯、聚卤酸、聚氨酯等,第二节高分子材料学基础,3.高分子化合物的制备方法连锁聚合反应：链引发、联增长、链终止、链转移、组聚作用自由基共聚合反应：两种或两种以上单体聚合。共聚物类型：无规则共聚物、交替共聚物、嵌段共聚物聚合机制：自由基聚合、离子聚合、开环聚合、定向聚合,第二节高分子材料学基础,第五节复合材料,一复合材料的基本概念复合材料概念：是由两种或两种以上不同的材料所组成的多相固体材料，至少包括基体相和增强相两大类。,复合材料的分类与命名根据基体的不同分为金属基复合材料无机非金属基复合材料高分子基复合材料,复合材料的命名一般是以增强材料或基体材料的名称命名，主要有四种：以基体为主命名以增强材料为主命名基体和增强材料并用,复合材料的性能高比强度和比模量抗疲劳性能好抗断能力强优良的高温性能减震性好其他性能,二复合材料的设计与增强机制复合材料的设计基础1引言复合材料的材料设计材料的选择单层性能的确定层合板的设计,复合材料的结构设计,明确材料的应用目的，尤其是材料的性能要求，载荷大小，环境条件，使用寿命以及产品形状等。材料选择与铺层，根据应用的目的确定基体材料和增强材料的种类，铺层性能的确定以及层合板的结构设计等。结构设计是复合材料设计的关键，必须在材料设计的基础上进行应力，应变分析以及失效预测，以保证材料的强度，刚度和寿命。,2复合材料的增强机制颗粒增强纤维增强复合材料三几种常见的复合材料纤维增强复合材料1增强纤维材料玻璃纤维碳纤维和石墨纤维硼纤维碳化硅纤维有机纤维晶须,2纤维增强复合材料碳纤维增强塑料有机纤维增强塑料碳硅纤维增强塑料硼纤维增强塑料玻璃纤维增强塑料热塑性玻璃钢热固性玻璃钢,3纤维增强金属硼纤维-铝复合材料纤维-钛合金基复合材料4纤维增强陶瓷叠层复合材料1双层金属复合材料2塑料-金属多层复合材料,颗粒增强型复合材料1颗粒增强复合材料2弥散强化复合材料,第六节功能材料,功能材料是指具有特殊功能，如光，电，磁，声，热，记忆，生物，智能的一类精细材料，既有高分子材料也有金属材料和陶瓷材料。,一、功能高分子材料,功能高分子材料的定义和分类1功能高分子材料的定义：具有特殊功能的高分子材料一般称为功能高分子材料2研究内容和目标主要研究高分子的结构与特殊性能之间的关系，探索功能高分子的合成，加工方法以及性能的表征技术方法，开发具有特殊功能的新型功能高分子材料并寻求其应用领域3功能高分子的分类生物医用材料，导电材料，液晶材料，光敏材料，吸附分离材料等。,功能高分子的研究目的合意义：功能高分子研究是对现有材料和制品进行更新换代并发展新型功能材料，满足人们在生产和生活方面对新型高分子材料的需求。,功能高分子性能与结构之间的关系,1官能团的性质与结构的关系功能性基团是功能高分子的心脏，高分子骨架仅仅起支撑，分离，固定和降低溶解度等辅助作用。官能团的作用自身不能体现，必须通过与高分子链的结合或者借助高分子链与其他官能团相互结合而发挥作用有些功能高分子的官能团就是高分子基质的一部分，或者说高分子链本身就起着官能团的作用在功能高分子中，有些官能团只起辅助作用，如改善溶解性能，降低玻璃化温度，改善湿润性，提高机械强度,2高分子机制材料对功能的影响高分子的组成，形态性质对功能的影响线性高分子：线性高分子有晶态和非晶态交联高分子：可以由线性高分子借助交联剂的交联制得，也可由多官能团单体直接结合,功能高分子对高分子性质的要求多孔性透过性溶剂化性能稳定性,高分子效应高分子物理效应机械支撑作用邻位效应高分子的模版效应高分子的半透性和包罗作用高分子材料在功能高分子中的其他作用：共轭效应，电解质作用等,功能高分子材料的设计方法1依据已知功能的小分子为设计基础2依据小分子与大分子之间的协同作用进行设计利用空间位阻效应高分子与功能基团的邻位协同作用3现有高分子的功能化4通过交叉学科的应用制备特殊功能的新材料,5功能高分子材料的制备方法简介功能性小分子的高分子化功能单体的聚合高分子包埋高分子的功能化化学改性物理改性多功能复合和功能的扩大,二无机非金属功能材料功能陶瓷的种类1导电陶瓷2介电，铁电陶瓷3气敏，湿敏陶瓷4磁性陶瓷5生物陶瓷,功能陶瓷的制备方法1粉体制备2成型技术3烧结方法,三金属功能材料：是指具有特殊功能的金属材料，如超导材料，贮氢合金，形状记忆合金，生物医用材料以及磁性，半导体，光学特性材料等。,四几种常见的功能材料简介形状记忆材料：形状记忆材料是指具有一定形状的制品在外力作用下形变，可通过加热等手段恢复到初始形状的功能1.形状记忆合金钛合金金合金铜合金银合金镍合金铁合金,2.形状记忆高分子材料梯度功能材料：梯度功能材料是指材料的厚度方向上其组成逐渐变化，使功能性质在该方向也发生梯度变化智能材料：智能材料是指对环境可知且响应，并具有功能发现能力的新材料。,电功能材料1.导电体，半导体和绝缘体材料2.超导材料超导材料是指在一定温度以下，材料电阻为零，物体内部完全成为抗磁性物质磁功能材料磁功能材料是相当强的磁体，用来制造滤波器，大功率换能器，微波元件，计算机中的记忆元件等光功能材料包括光的传输介质，激光材料，非线性光学材料等,第七节纳米材料一纳米技术与纳米材料：纳米技术是20世纪末崛起的新兴领域，是材料科学发展的一个新里程碑，其基本含义是在纳米尺寸（0.1-100nm）范围内认识和改造自然，借助现代科技直接在原子或分子水平上研制新物质或组装新产品。纳米材料通常定义在一种显微结构中，包括颗粒直径，晶粒大小，厚度等特征尺寸都处于纳米尺寸水平的材料，通常由直径为纳米数量级的粒子压缩而成。,二纳米材料和技术的研究内容从材料的三维尺寸去考虑，纳米材料包括一下三类：零维一维二维三纳米材料的特征纳米材料的基本物理效应1.小尺寸效应2.表面效应3.量子尺寸效应4.宏观量子隧道效应,纳米特征的应用：使人们从新认识和定义现有的物理理论和规律，导致新概念的引入和新规律的建立,四纳米材料的制备方法纳米粉体的制备1.物理方法2.气相化学法气相沉淀法激光诱导气相沉淀法等离子气相沉积法,3.液相化学发法沉淀法溶胶-凝胶法喷雾热分解法水热法,聚合物网眼限域复合法：该方法基于高分子亚浓溶液可能提供由纳米至微米尺寸变化的网络空间LB及MB膜技术：LB膜技术制备的复合材料既具有纳米微粒特有的量子尺寸效应，又具有分子层次性，膜厚可控，易于组装等优点；缺点是复合的基体多为分子量相对较低的有机物，膜的稳定性相对较差。纳米材料的应用：纳米材料的超塑性可以扩大材料的适用范围,第三章生物相容性,第一节生物相容性的基本概念定义1:所谓生物相容性,是指生物材料植入体内后机体对植入物发生的反应定义2:生物相容性是指材料在特定的实际应用中引起适当的宿主反应和材料反应的能力.材料和生物机体的相互作用主要表现在两个方面,一是材料反应,即活体对材料的作用,包括生物环境对材料的腐蚀、降解、磨损和性质退化,甚至破坏,第二节生物材料与生物体间的相互作用,一、概述:材料与生物体周围的物理、化学和生物反应，作用机制复杂。生物材料在外界条件影响下产生粒子、分子、离子；材料表面对生物体内某些物质的吸附作用。,第二节生物材料与生物体间的相互作用,材料对宿主体的作用局部作用血液与材料的相互作用：如蛋白吸附、纤维蛋白化、血小板黏附、血液凝固等毒性：材料表面的化学基团对宿主体的作用以及渗出物和降解产物对宿主体的作用非正常愈合：材料和组织界面形成包膜、生物体对材料产生的排异反应等感染：材料植入体内后会产生感染，可通过药物治愈。致癌：材料在人体内是否致癌，结论证据不足。,全身反应(1)栓塞：避免血栓形成是生物材料的最基本条件之一。材料渗出物会加剧血液的凝固过程。渗出物主要包括：单体、催化剂、添加剂、降解产物以及通过磨损和腐蚀作用产生的小分子物质。(2)过敏：人体受外界刺激后表现出的过度的免疫学反应。过敏反应主要来源于材料的降解产物、磨损的杂质以及渗出物与细胞的相互作用(3)淋巴腺粒子扩散：主要是对全身免疫系统的影响，关键是产生人体对材料的排斥,(二)宿主体对材料的作用物理机械作用材料与材料，材料与组织间的磨损：材料与材料，材料与组织间的相对运动，不仅会刺激周围组织，还会使材料表面发生物理和化学变化，产生一些有毒物质，进入体液或组织疲劳：材料在生物体内环境因素的影响下容易产生疲劳，是影响材料使用寿命的重要因素。,断裂：有些材料在外力的作用下产生应力集中，会在应力点发生断裂。浸蚀与腐蚀：体液中的电介质、酶以及酸碱性物质会损耗材料表面材料的老化与扩散：材料内部分子形态或聚集态的变化以及材料的外部因素都会引起材料的老化和分子的扩散,生物学作用表面吸附：生物体内的物质与材料表面发生物理化学作用，使材料表面的化学性质发生变化；生物体内的物质通过分子间作用力，永久吸附在材料表面，形成一层生物分子。酶解：材料在生物体内会发生酶降解反应，是使材料发生老化、疲劳、降解和渗出的主要生物化学过程。钙化：材料吸附体内钙离子，引起材料钙化，材料变硬而失去功能。,二、材料在生物体内的环境化学环境：是指周围液体、组织和器官的化学组成以及分子的结构形态。材料的溶出物和降解产物也是影响化学环境的关键因素。人体内液体酸碱性：胃液pH=1.0，胆汁、尿液pH=4-8，唾液pH=5.0，组织液pH=7.0，细胞液pH=7-8人体基本元素：C，H，O，N，Ca，P，K，S，Na，Cl等人体微量元素：Mg，Fe，Zn，I，Cu，Ni，Co等血液的组成与成分：90-92%的水，8-10g/100mL,生理环境:材料植入人体会引起环境变化，细胞、组织、器官的功能自动性变化。细胞类型：材料直接接触的细胞种类、细胞产物类型和类型直接影响到材料的功能发挥和寿命生物力学环境：细胞外基质和细胞周围的生物力学、机械运动特性、新陈代谢过程、液体的流体力学性能等对植入材料寿命和功能有关键影响作用,三、材料在生物体内的反应材料表面与生物分子间的作用：生物材料与组织之间形成固-固界面和固-液界面。在固-固界面以机械作用为主；在固-液界面以物理化学作用为主。这些作用必须借助于体液对材料的溶胀和浸析作用，体液中的物质的种类和数量直接影响这种作用。金属和陶瓷在生物体内的反应：金属在体内的重要反应是金属的腐蚀，导致材料的溶解；陶瓷的组成、分子形态和表面结构在生物环境下发生变化，引起局部组织反应，甚至导致重金属中毒。,高分子材料在生物体内的反应材料的降解材料的降解:降解机制，降解速度，降解产物的毒副作用，聚酯类合成材料的在活性组织内的降解解过程：水和作用：从周围环境吸收水分分子链断裂：通过水解和酶解作用，使化学键断裂，导致分子量和力学性能下降样品破裂：强度消失，变成低聚度碎片细胞吞噬：巨噬细胞吸收或水解降解碎片进入细胞的小分子最终通过新陈代谢和呼吸作用被吸收和排出体外。,目前已经使用或工业化生产的的生物降解材料从原料组成和制造工艺方面可分为天然材料和合成材料，合成材料主要有以下三大类：微生物聚酯：各种碳源通过微生物发酵作用合成聚乳酸：玉米经发酵作用生成乳酸，聚合制成薄膜和纤维。容易降解为水和二氧化碳聚酰胺共聚物,四、宿主反应：材料植入体内引起的活体系统的反应。包括组织的反应、血液的反应和免疫系统的反应炎症反应：细胞和组织对伤害产生的瞬时反应，表现为组织红肿、发烧和局部疼痛过敏反应：人体受外界刺激后产生的过度免疫学反应植入物的全身毒性反应：植入材料部位不同，毒性不同。毒性与材料的化学组成及宏观和微观结构密切相关,第三节组织相容性,二、组织反应：材料植入人体会引起局部炎症甚至组织功能丧失；材料的毒性会造成组织坏死或诱发癌变；材料表面形成的被膜对周围组织产生影响。宏观的机械作用和微观的化学反应都会引起组织反应典型的组织反应炎症：有些炎症可通过药物治疗得到控制；但材料毒性太大，炎症加剧，无法控制，导致组织坏死。感染：人造器官、人造血管和修复替换材料的植入都会引起感染。感染会引起骨髓炎、截肢甚至死亡,引发炎症的因素材料的浸出物降解产物也会引起感染，有时会出现无菌性感染手术过程中对皮肤和组织造成损伤要尽量小，避免微生物侵入；消除外界引发感染的因素理想的植入材料应能激活抗炎防御系统的反应性，降低局部组织感染性材料应尽量增减通透性以免限制巨噬细胞的迁移引发感染,钙化：生物体内的一些钙盐在材料表面的沉积。经常会引起植入材料或器官的应用失败。材料在生物体内发生病理性钙化，生物体内产生的病理性钙化主要有两种：转移性钙化：正常组织中钙盐在材料表面沉积，是生物体内的一个平衡过程，调节血液中的钙离子浓度。营养不良钙化：主要是受损或病态组织中的钙盐在材料表面的沉积，也可能是材料自身钙的新陈代谢产生。,钙化的结果,材料和组织间的结合受损软材料变硬管状材料堵塞透明的凝胶变浑浊泌尿系统的假体材料受到感染,材料钙化的机制,与人体骨组织的形成机制相似化学合成生物学机制,材料的化学组成和表面形态的影响：材料表面的醛基、环氧基和羧基等基团有利于钙化的发生；材料表面的抗凝血作用抑制钙化过程植入材料的部位的影响：若材料在体内做周期性运动，在应力存在处优先钙化；因摩擦而产生的材料表面缺陷也能加速细胞沉积，导致钙化剪切应力，局部过热，导致细胞死亡；凝血加速钙化，血小板吸附生物体液的钙、磷含量，成骨素脂质和蛋白的含量，也是加速钙化的原因,影响钙化的因素：,抗血小板聚集的药物可防止血小板在材料表面的聚积，可防止钙化材料表面处理，增加材料表面的亲水性和在表面引入表面活性剂可防止细胞在材料表面的黏附减少生物体固定时的压力，从而减少材料表面的缺陷在局部使用钙通道阻滞剂可以防止内源性钙化材料交联时选择含环氧基团，不用戊二醛，后者可使组织变硬,避免延缓钙化的措施：,致癌性：植入物引发肿瘤的直接因素尚不清楚，一般认为肿瘤的出现与生物体的免疫性相关。植入物引起肿瘤的基本发展过程：植入物在急性反应过程中发生细胞增生和组织浸润在植入物周围形成一个界限分明的纤维组织包膜组织反应静止期，即与植入物接触的巨噬细胞处于潜伏状态或吞噬功能失活期，肿瘤前体细胞与植入物表面直接接触肿瘤前体细胞最终成熟为癌变细胞，肉瘤性增生,肿瘤产生的原因,不是植入物与敏感细胞之间的物理化学作用植入物包膜中营养血管减少附近的组织细胞新城代谢作用受阻营养和氧气不充分，持续经受异物刺激细胞异常分化，造成突变具有一定的潜伏期,植入物引发癌变的一些经验规律大量动物实验表明，材料的外形，以及材料的填埋方法与组织癌变的关系也较明显肿瘤发生率与组织反应后形成的纤维组织包膜的厚度及成熟度有直接关系材料被致癌物质污染或生物材料老化过程中释放致癌物质,不要使用致密膜状植入材料，多块材料使用时不要采用连续相临的埋植法植入材料的机械性能要尽量与周围组织的机械性能相容，材料与生物组织之间尽量避免间隙，材料不要发生相对与周围组织的机械运动。材料植入体内后，不要有小分子渗出或溶出，若是生物降解材料应保证降解产物无毒，材料产生的小分子化合物不能使周围组织的生态环境受影响,材料的制备、加工和临床使用过程中注意的问题,一是生物体本身的生物学环境和临床情况；二是植入材料的性质和形状。从材料的角度考虑，影响组织反应的主要因素如下：材料的化学组成：是影响材料相容性的最关键因素，若材料有毒、或释放出毒性分子、或降解产物有毒，均不能作为植入材料材料中的杂质：加速材料本身在体内的老化；加剧组织的生物学反应物理力学性能：材料的硬度、模量和弹性等应尽可能与周围环境匹配,三、影响组织反应的因素：,物理力学性能：材料的硬度、模量和弹性等应尽可能与周围环境匹配形状：锐利的边角会造成周围组织的损伤而加剧组织反应；薄膜存在阻隔作用，改变正常生理环境表面的形态结构：粗糙不均匀的表面会加剧周围组织反应材料表面性能：材料表面直接与组织接触，材料表面的分子结构和性质显得十分重要。材料的表面改性是研究生物材料的一个重要内容,物理力学性能：材料的硬度、模量和弹性等应尽可能与周围环境匹配形状：锐利的边角会造成周围组织的损伤而加剧组织反应表面的形态结构：粗糙不均匀的表面会加剧周围组织反应材料表面性能：材料表面直接与组织接触，材料表面的分子结构和性质显得十分重要。材料的表面改性是研究生物材料的一个重要内容,急性全身毒性：用材料或材料浸提液，通过单一或多种途径，用动物模型做试验，评价其毒害作用。具体方法：浸提液:注射用生理盐水，5%酒精生理盐水，食用植物油，PEO-400浸提液：121oCx1h、70oCx24h、50oCx72h小鼠静脉注射或空腹注射观察小鼠外观表现,四、组织相容性的评价方法,刺激试验：利用上述浸提液做家兔内刺激试验，按注射部位红斑、疤痛和水肿程度不同，把被检品的刺激性分为五等细胞毒性：由细胞培养技术测定细胞溶解、抑制细胞生长或其他毒性局部毒性试验：将材料植入适当部位和组织，观察7-90天，评价材料对活体组织的局部毒性作用,四、组织相容性的评价方法,致突试验：测定由材料或材料浸提液引起的基因突变、染色体结构和数量的变化或遗传毒性亚慢性、慢性毒性：方法同急性全身毒性相同，只是试验时间不同致癌基因的生物评价：由单一途径或多种途径，在实验动物整个生存期内，观察材料或浸提液对基因突变的作用。生殖和发育毒性：主要针对计划生育材料的毒性刺激性试验，如缓释药物等,第四节血液相容性,一、概念：材料与血液接触时表现出的功能或性能。血液相容材料能够正常发挥功能，不产生任何毒副作用。非血液相容性材料：与血液接触时，容易产生血栓、凝血等副作用。血液相容性评价：定性为主尽量减少材料与血液的不良反应,血液相容性材料的发展状况,无机材料、有机材料、金属材料天然材料、半合成材料、全合成材料优良的血液相容性材料：体外血液循环泵、血液透析仪、人造血管、心瓣膜、心血管支架理想的血液相容性材料：没有制品能够满足心血管系统的临床应用的要求。,第四节血液相容性,二、血液凝固和抗凝凝血因子和血小板参与凝血过程，是血浆和组织中参与凝血的物质。目前已发现的凝血因子有10多种，IV因子为钙离子，其余都属于蛋白质。血液凝固过程：血液由流动状态变为胶冻状的过程。凝固过程主要分为三个步骤：形成凝血酶原酶复合物、凝血酶的形成、血液的凝固。形成凝血酶原酶复合物：是凝血因子Xa与V，Ca2+，PF3形成复合物的总称。凝血因子的激活可通过内源性和外源性两条途径激活,第四节血液相容性,内源性激活途径：在一定因素的作用下，血浆内的凝血因子发生变化，从激活因子XII开始，到激活因子X的过程外源性激活途径：血管以外的组织受伤后，释放凝血因子III，从而激活X凝血因子的过程凝血酶的形成：在凝血酶原酶复合物的作用下，凝血酶原水解成凝血酶（IIa）血液的凝固：在凝血酶的作用下，纤维蛋白原分解成纤维蛋白；在Ca2+参与下，凝血酶激活因子VIII成为VIIIa，VIIIa可使纤维蛋白互相联结，形成牢固不溶于水的纤维蛋白多聚体,血液的抗凝：最理想的系统应是生物体内的血管。一是血液中含有抗凝物质，二是血管的结构影响。血管血液的抗凝因素：血管内膜的多相结构使其具有亲水、光滑、荷电等特点，从而不破坏血小板，使血浆蛋白变性，不激活凝血因子血流速度快，血小板不易在血管壁上大量黏附，血浆中的凝血因子也不易在局部聚集而相互作用人体中含有抑制血液凝固的物质其他物理、化学方法。如血液降温可减缓凝血速度；设法除去Ca2+，柠檬酸可与Ca2+形成络合物,血凝过程的临床应用,指导血液相容性材料的分子设计材料的粗糙面：温热盐水纱布、明胶海绵增强与凝血因子VII的相互作用，激活凝血因子VII；有利于血小板在材料表面的黏附和聚集，激活血小板，释放凝血因子温热可以提高酶的活性，加速凝血酶的催化反应，促使血液凝固加速而止血。,（三）纤维蛋白的溶解：生理性止血过程中，血凝块成为血栓，血管创伤愈合后，构成血栓的纤维蛋白又逐渐溶解。纤维蛋白溶解系统包括四种成分：纤维蛋白溶解酶原、纤维蛋白溶解酶、激活物和抑制物。纤维蛋白溶解的基本过程：纤维蛋白溶解酶原的激活和纤维蛋白的降解。1.纤维蛋白溶解酶原的激活纤维蛋白溶解酶原是血浆中的一种B-球蛋白，在各种激活的物作用下，水解成纤维蛋白溶解酶。血管内激活物：是由血管内皮细胞合成，直接进入血液，主要作用是维持血浆内激活物浓度。当血管内出现纤维凝块时，血管内激活物的释放速度加快，浓度升高。,组织激活物：在组织损伤时，组织会释放组织激活物，促进纤维蛋白溶解，组织激活物在子宫、甲状腺、肾上腺和前列腺、淋巴结中含量较高。如肾合成和分泌的尿激酶属于组织激活物，活性很强，可防止肾小管中纤维蛋白沉淀。激态释放酶：血浆中无活性的前激肽释放酶被VIIa激活后，形成激肽释放酶，激肽释放酶可激活纤溶酶原，维持血凝和纤溶之间的动态平衡纤维蛋白的降解：纤维蛋白溶解酶是一种活性很强的蛋白酶，使纤维蛋白和纤维蛋白溶解酶原水解成多种可溶性纤维蛋白溶解产物。纤维蛋白溶解酶还可水解凝血因子IIa、V、VII、VIII、IX等，固有抗凝血作用。纤维蛋白降解的意义在于使血液保持液态、血液流畅、限制凝固等。,三、材料导致的凝血：是血液凝固系统和细胞系统发生激活；其次，与机体的补体系统和材料的表面性能关系密切。材料激活凝血和细胞系统的起点是材料表面的蛋白吸附、血小板的黏附与激活、内外源性凝固系统的激活。血浆蛋白在材料表面的吸附，如球蛋白、白蛋白、其他蛋白吸附速度不同、凝血过程不同-球蛋白和纤维蛋白原，容易引起血小板黏附、变形凝聚、导致凝血；材料表面吸附的蛋白会引起内源性凝固系统的激活；引起红细胞在材料表面的吸附，导致溶血现象。建立了蛋白质在材料表面的吸附剂机制模型：临界表面张力模型、最小界面能假说、表面多项分离结构、负电荷假说等。,四、溶血：如果血浆的渗透压低于红细胞内的渗透压，血浆中的水分会过量进入红细胞，细胞发生膨胀，甚至破裂。血液的主要功能：血液中存在许多缓冲物质，使血液的PH值相对平衡；白细胞、免疫球蛋白、补体等通过特异性和非特异性反应，对机体起防御作用；血小板和凝血因子参与止血和凝血过程；运输营养物质、代谢产物、抗体、抗原和各种调节物资,血液的理化性质：颜色、比重、粘滞性、血浆渗透压。理想的材料不应该影响血液的任何性质。血小板和凝血因子参与止血和凝血过程。血浆的渗透压对红细胞的影响。渗透：水分子由稀溶液通过半透膜向浓溶液的扩散现象。渗透压：静水差。渗透压变化会对红细胞产生较大影响。,溶血的性质,五、影响材料血液相容性的主要因素材料表面的形态、组成、表面能以及材料表面对血细胞和蛋白质的作用和影响。正常血管内膜的电位为负值；内皮细胞受损后，由于胶原纤维外露，血管内膜的电位变为正值。红细胞、白细胞和血小板带负电荷。带负电荷的材料表面可以提高材料的抗凝血作用。,血管内膜的构造,由脂质、蛋白质、碳水化合物和离子构成。脂质主要包括磷脂、糖脂和类固醇等。能够通过流动性和极性作用调节蛋白质的功能，间接地影响凝血系统。生物膜中的水、类脂、磷脂和固体在同一膜上，形成多相分离结构。,相分离具有良好血液相容性的主要原因：材料表面呈现某种特定形态，表面软链段富集能优先吸附血浆蛋白中的白蛋白，产生抑制血小板黏附的功能，防止凝血。具有微相分离结构的材料表面很少使血小板变形，因此能抑制血小板血栓的形成。相分离的材料表面有软段富集效应。软段区遮盖硬段区，能降低凝固因子的接触活化。,第五节免疫相容性,一、免疫学基础免疫概念与功能：免疫是人体识别和排除抗原性异物，维持自身生理平衡和稳定的各项功能的总称。免疫的物质基础免疫器官：中枢免疫器官主要是人体的胸腺和骨髓，是淋巴干细胞分化发育成T细胞和B细胞的主要场所；周围免疫器官包括淋巴结、脾、黏膜和皮肤。B细胞：骨髓依赖淋巴细胞T细胞：胸腺依赖淋巴细胞,第五节免疫相容性,免疫细胞吞噬细胞：大吞噬细胞和小吞噬细胞。小吞噬细胞以血液中的中性粒细胞为主；大吞噬细胞包括组织中的巨噬细胞和血液中的单核大吞噬细胞。(2)作用：吞噬病原菌，一般在5-10分钟内死亡；但在免疫力低的人体内，病原菌被吞噬，但不能被杀死，在细胞内得到保护，随吞噬细胞经血液、淋巴分散到身体的其他部位，导致感染的扩散。,淋巴细胞：参与免疫应答。胸腺依赖性淋巴细胞(TCell)，由胸腺淋巴干细胞分化而成。骨髓依赖性淋巴细胞或囊依赖性淋巴细胞(BCell)，由骨髓的淋巴干细胞增值分化而成。大颗粒淋巴细胞：包括杀伤细胞(K细胞)和自然杀伤细胞(NK);K细胞在抗体的作用下方能杀死较大的病原生物、肿瘤细胞、受微生物感染的细胞；NK细胞与靶细胞接触，引起靶细胞溶解单核吞噬细胞：从骨髓内的幼单核细胞分化而来。免疫分子：包括免疫细胞膜分子和细胞分泌型分子。免疫细胞膜分子主要包括T细胞抗原识别受体、B细胞抗原识别受体、白细胞分化抗原等；细胞分泌型分子主要包括免疫球蛋白分子、补体分子和细胞因子。,免疫应答：免疫细胞对抗原分子的识别、活化、分化和效应过程正、负免疫应答：是对自己和非己抗原分子的识别和应答，识别的基础是免疫细胞；免疫细胞在抗原识别过程中，可被诱导活化、分化并产生效应分子(抗体)和效应细胞，称正免疫应答；在抗原识别过程中，免疫细胞若处于不活化状态，称负免疫应答，因而不产生排异效应。抗体与抗原：血清中使细菌发生特异性凝聚反应的物质统称为抗体；刺激机体产生抗体的物质称为抗原。抗原的免疫原性:抗原的免疫性与自身的化学特性有关，而且与机体的免疫原性强弱有关。,影响免疫的因素遗传：是人体免疫功能的主要因素。由于染色体畸形、缺失或基因突变，可能会造成各种免疫缺陷病，易受感染。年龄：免疫系统的应答能力与年龄密切相关。神经内分泌：免疫系统的功能受神经和内分泌的调节。若人体神经和内分泌功能失调，会造成免疫功能的混乱。化学物质：生物材料渗出或溶出的小分子物质会刺激或影响吞噬细胞的功能。营养与环境：极度营养不良，特别是蛋白质和热量不足，会使免疫力下降。例如维生素B6缺乏，可减少抗体的产生，维生素A缺乏容易发生皮肤粘膜感染。,二.生物材料与补体系统：补体是血液中的蛋白质，在机体抵御感染中起重要作用。补体的产生与抗原无关，对热不稳定。补体系统的激活：补体系统的各种物质通常以非活性状态存在于血浆中，被激活物质火化后表现出生物活性。补体系统的激活途径有两条：一是经典激活途径，二是旁路激活途径。补体的生物活性细胞毒性、溶菌杀菌的作用:能溶解红细胞、白细胞和血小板；使细胞肿胀和超微结构发生变化，导致细胞溶解。还能溶解和杀伤某些革兰阴性菌。,调理作用：补体裂解产物与细菌或其它颗粒结合，可增强吞噬细胞的吞噬作用，起到补体的调理作用。免疫黏附作用：免疫复合物激活补体后，可通过C3b黏附到表面有C3b受体的红细胞、白细胞和血小板上，形成较大的聚合体。白细胞在材料表面黏附后，可通过释放血小板激活因子而促进血小板聚集。不含羟基和羧基的材料能够减少材料表面C3b的结合性，减少患者的临床病症和病发症。炎症介质作用：由于植入材料的原因，引起局部炎症时，补体裂解产物能够使毛细血管的通透性增强，吸引白细胞到炎症附近。材料植入人体后出现慢性并发症，与经常使用透析膜引起的补体系统激活有关。,三、移植免疫：自身移植或同卵双生子之间移植的器官排斥最小，其他的移植均会有明显的移植免疫问题。移植排斥的类型1、宿主抗移植物反应：生物体对植入体内的器官、材料或制品产生的排斥反应。根据植入物与宿主的组织相容程度以及受者的免疫状态，移植排斥主要有三种类型：,超级排斥反应：一般在移植后24小时内发生，对异体和异种移植，排斥主要由ABO血酸抗体或抗I类组织相容性抗原的抗体引起的；生物材料的植入，会造成周围组织损伤，通过激活补体破坏靶细胞，产生补体列解片段，导致血小板凝聚。由于凝血的形成和材料的阻碍作用，导致严重局部缺陷。急性排斥反应：一般在移植后数天到几个月内发生。细胞免疫应答是急性排斥反应的主要原因。迟发型超敏性T细胞和细胞毒性T细胞是主要的效应细胞。,引起急性排斥反应的原因植入手术过程中不仅会对皮肤和组织造成损害，而且将微生物引入体内。使用的材料或制品已被细菌污染或并未进行良好的灭菌。植入材料溶出或渗出有毒性的物质，影响巨噬细胞的活化，降低或消除了杀伤泡内微生物和肿瘤细胞的功能。植入材料表面会吸附大量蛋白质，并使其变性，有可能被视其为外源性蛋白质而引起正免疫应答。植入材料能增加多核白细胞在植入物局部组织中的数量，减弱了一只局部反应的能力。,慢性排斥反应：主要是在移植后数月至数年内发生，主要病理特征是移植器官的毛细血管内皮细胞增生，使动脉狭窄，并逐渐纤维化。移植物抗宿主反应：即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤。宿主与移植物之间的组织相容性不合。移植物中必须含有足够数量的免疫细胞。宿主处于免疫无能或免疫躬耕严重缺损状态；生物材料及其制品不带有免疫细胞，不会对宿主体进行免疫攻击；但材料会对组织或液体产生作用，使蛋白变性，形成非己的外源蛋白，引起免疫应答。,移植排斥的机制人类移植排斥的遗传学基础：引起移植免疫应答的抗原称为移植抗原。根据抗原性的强弱及引起排斥反应的强度，分为主要组织相容性抗原和次要组织相容性抗原。人的主要组织相容性抗原为人类白细胞抗原即HLA抗原；次要组织相容性抗原的研究不是十分清楚，可以起程度不同、较弱的移植排斥反应。移植排斥的免疫学基础：同种异体器官移植后，由于供受体之间的组织相容性抗原不同，可以刺激相互的免疫系统，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的反应。例如对器官的移植，材料本身的成分及形状会引起宿主的排斥反应。移植物中的活细胞、脱落的细胞以及残留在器官中的淋巴细胞都可以启发免疫应答的抗原。,细胞免疫在排斥中的作用：在移植排斥中，树突状细胞和单核细胞巨噬细胞等抗原呈递细胞的作用十分重要。它们不仅可以摄取、处理并呈递抗原给ThTd细胞、B细胞，还可以分泌IL-2，IL-4、IL-5等一系列细胞因子。抗体在排斥中的作用：当机体的抗体与移植抗原结合后可以激活补体，破坏靶细胞；也可以通过补体血凝系统的活化作用使血小板凝聚，血栓形成等一系列病理性变化，导致移植器官被排斥。,移植排斥的防止HLA配型：人造器官或生物器官移植的成功率主要取决于组织相容性的好坏。移植物的组织相容性越好，器官移植的成功率越高。对于生物器官的移植，供血者的ABO血型必须与受者一致，供血者的HLA组织型别也应与受者相近。免疫抑制：免疫抑制药物是移植成功的关键，没有免疫抑制药物就没有器官移植的发展。免疫抑制药物主要有硫唑嘌呤、皮质激素、抗胸腺细胞球蛋白以及环孢素等。,第六节生物材料的表面修饰,一、材料表面性质及功能：材料的表面性质不仅与材料的化学组成关系密切，而且与材料的分子量、分子量分布、分子的聚集态有关。材料的表面直观性能，如触摸感、色泽、亮度等，已经成为人们判断材料价值的重要标准。材料的表面加工或修饰已经成为开发研制新型功能材料的重要方法和技术，其原因之一就会材料的表面修饰与合成新材料相比要简单，而且有些表面修饰对本体材料的性能影响不大。,第六节生物材料的表面修饰,二、表面修饰方法层压法：分湿式和干式。按工艺路线又可分为挤出、热熔和热压黏结等。湿式层压常用黏合剂将两片膜状材料压合在一起；干式层压法包括挤出层压和共挤出层压。涂布法：高分子材料的表面一般会含有可供反应或在一定条件下可被活化的基团，材料的表面张力随其表面的基团不同而发生变化。,化学修饰法：化学修饰法是材料表面改性的重要手段氧化还原法：根据材料表面的组成选择适当的氧化剂或还原剂，采用溶液浸渍法，使材料表面发生氧化还原反应，在材料表面上生成所需的各种活性基团。偶合法：偶联剂是指多官能团的双亲脂水化合物，分子的一部分具有亲油性，而另一部分是亲水的，主要用于改善填充剂和高分子材料之间的界面性能。表面接枝法：接枝一般是指在大分子主链上接上与主干化学结构不同的支链高分子的过程。,离子注入和等离子体修饰法：将所需的元素或盐在粒子气化室中离子化、聚束、加速，形成的高束粒子打入材料表层，改变表层物理化学性质；等离子体是一种全部或部分电离的气态物质，等离子体处理可使材料表面在纳米范围内发生变化而不影响材料主体性质。等离子体表面改性有三种类型：等离子体表面聚合、等离子体表面处理和等离子体表面接枝。等离子体聚合的特点：分解或裂解温度低于气化温度的大部分化合物均有参与聚合的可能。形成的表面修饰具有良好的耐热性、耐磨性、耐化学腐蚀性和高网孔结构的薄膜。表面修饰可以在形状或结构较复杂的基体上进行。,共聚或共混改性共聚：两种或两种以上的单体发生聚合反应的过程，形成的产物称为共聚物，例如接枝共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物等。共混：将两种或两种以上的聚合物采用适当的物理机械方法混合过程，形成的产物为共混物，称为高分子合金或复合材料。,三、表面修饰在生物材料中的应用表面性质与生物相容性：生物材料的生物相容性不仅与材料表面的化学组成及其元素分布有关，而且与材料的表面的形状密切相关。生物材料的表面修饰生物活性的表面形成伪内膜的形成：在抗凝血材料的抗凝血机制研究过程中发现，材料的凝血性能与血浆蛋白、血小板、纤维蛋白、白细胞等血液成分在材料表面所形成的附着层有关。生物大分子的覆盖或接枝：利用适当的方法在材料表面涂敷或接枝生物大分子，在材料表面形成生物分子的覆盖层，是生物材料的有一个研究方向。,非生物活性表面处理氧化乙烯表面接枝：聚氧化乙稀或聚氧化乙烷（PEO）是具有（CH2CH2O)n重复单元的大分子链，其末端基团可以是羟基，也可以是甲氧基团。PEO为高度亲水的非离子型聚合物，可有效地排斥其它高分子在材料表面的吸附，能够抑制蛋白质和血小板在材料表面的吸附和黏连，改善材料的生物相容性。聚合物/液晶复合膜：聚合物/液晶复合膜是20世纪80年代发展起来的一种新型功能膜。具有低黏度、高流动性、易膨胀性和有序性，是理想的血液相容性材料。羟基磷灰喷涂：羟基磷灰石与自然骨有极其相似的化学成分，大量的体内埋植试验也证明，羟基磷灰石涂层可以强有力地促进与骨的化学结合，具有相当高的生物相容性。,溶胶-凝胶方法：溶胶-凝胶技术是金属有机或无机化合物经过溶液、溶胶、凝胶而固化后，再经过干燥、烧结等后处理而形成氧化物或其它固体化合物的方法。等离子体表面技术等离子体表面聚合:等离子体表面聚合是利用单位的等离子体，产生活性基团，这些活性基团与单体之间进行加成反应而形成高分子膜。等离子体表面处理：利用非聚合性的无机气体（如Ar、N2、H2、O2等）产生的等离子体对高分子材料进行处理。,等离子体表面接枝：首先将高分子材料进行等离子体表面处理，使其产生活性基团，形成活性中心，然后与单体接触。等离子体