生物医用敏感材料

第六章生物医用敏感材料,6.1概述功能材料：通过电、磁、声、光、热等直接刺激效应和耦合效应，以及化学和生物效应实现某种使用功能的材料。敏感材料：对热、湿、光、电压等物理信号的细微变化敏感，引起材料本身电阻率、电动势、电流等物理量迅速变化的功能材料。敏感元件生物医用敏感材料：是指应用于临床检验和治疗疾病方面的敏感材料。,生物医用敏感材料与功能材料和敏感材料的关系,功能材料,敏感材料,生物医用敏感材料,生物医用敏感材料的要求：良好的生物相容性极高的灵敏度稳定性、可靠性使用寿命长,生物医用敏感材料分类：（1）按生物医用敏感材料的理化属性，无机非金属敏感材料金属敏感材料有机高分子敏感材料（pH、温度、离子强度等敏感）生物医用复合敏感材料,生物陶瓷,生物玻璃,生物玻璃陶瓷,（2）按生物医用敏感材料的用途分，治疗用敏感材料诊断用敏感材料,自身能感知外界环境细微的变化，并能产生相应的物理结构和化学性质变化甚至突变。集感知、驱动和信息处理于一体，形成类似生物材料那样具有智能属性的高分子材料,如检测人体深部位体温的温度计中的热敏电阻。传感器性能的好坏主要取决于敏感材料性能的优劣。,6.2治疗用生物医用敏感材料,智能型高分子凝胶,形状记忆材料,物理刺激响应,化学刺激响应,形状记忆高分子材料,形状记忆合金,一、智能高分子水凝胶,三维高分子网络与溶剂组成的体系含有亲溶剂性基团，可被溶剂溶胀最大的特点:体积相转变,智能高分子水凝胶的体积相转变,内因：范德华力、氢键、疏水作用及静电作用力相互组合和竞争,溶胀相,收缩相,外界环境因子的变化,体积不连续变化,智能高分子水凝胶的制备,起始原料：单体(水溶或油溶单体)聚合物(天然或合成聚合物)单体和聚合物的混合物两个前提:主链或侧链上带有大量的亲水基团适当的交联网络结构制备方法：单体的交联聚合接枝共聚其它交联或转化等,化学引发剂,辐射技术引发,单体,自由基均聚或共聚,智能凝胶,烯烃类单体,共价连接,天然高分子（淀粉纤维素）及衍生物,智能高分子凝胶的刺激响应性与分类,pH响应性凝胶生化响应性凝胶盐敏凝胶,温度响应性凝胶光响应性凝胶压力敏感性凝胶电场响应性凝胶,刺激响应性,刺激,响应,分类,（一）温度响应性凝胶响应机制：凝胶结构中具有一定比例的疏水和亲水基团，温度的变化可影响这些基团的疏水作用以及大分子间的氢键作用，使得凝胶大分子链的构象因响应温度的刺激而伸展或卷曲，从而使凝胶体积膨胀或收缩。,聚烷基丙烯酰胺类凝胶聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAm）凝胶：,poly(N-isopropylacrylamide),低临界溶解温度(Lowercriticalsolutiontemperature,LCST)表示在水溶液环境中导致不溶解的NCH(CH3)2基团间疏水相互作用和保持聚合物溶液中的水与NH或C=O间氢键相互平衡。温度低于LCST时溶胀，高于LCST时收缩。,PNIPAmLCST:32C,水溶性药物，当温度达体温(37C)（LCST）时网络收缩挤掉内部的水，药物随之释放。疏水性药物，在温度高于LCST时固定于聚合物网络中，温度低于LCST时则以Fickian扩散的形式释放出来。,用PNIPAm类水凝胶可实现脉冲药物释放(ON/OFF释放)，可望用于口服、植入或透皮药物释放体系。,N取代基的疏水性对凝胶的温度刺激响应的影响：,取代基疏水性越强，凝胶在体积相转变温度处产生的体积变化越大，温度响应越明显，且相变温度越低。,聚异丙基丙烯酰胺-共聚甲基丙烯酸丁酯（PNIPAm-co-PBMA）凝胶,温度在2030C交替变化时，凝胶体系可开关式地控制药物释放。,体内应用时希望LCST低于生理温度。降低LCST方法？,2.温度响应性凝胶接枝到多孔药物胶囊表面，利用聚合物响应过程中链的收缩与伸展来阻塞或开放胶囊微孔，达到控制胶囊包封药物的释放。,温度响应性的渗透控制阀式给药系统。,温敏凝胶在免疫隔离膜上的应用代谢型组织工程中常将产生细胞因子和激素的细胞以水凝胶固定化，此水凝胶膜材起免疫隔离作用，它的半渗透性仅允许细胞的营养物、代谢物及所产生的细胞因子和激素通透，而截留抗体、补体和免疫细胞而起免疫隔离作用。,P(NIPAm-co-5%AA)凝胶填充的人工胰脏示意图,人工胰脏能保持胰岛素合成达1个月此3维培养环境适应贴壁组织培养，在细胞活性降低时利用溶胶凝胶转变能实现细胞移出，以新种了细胞再种植,（二）pH响应性凝胶机理：这类凝胶中含有大量水解或质子化的酸、碱基团，如羧基或氨基，这些基团的解离受外界pH的影响：（1）pH变化时，解离程度改变，造成凝胶内外离子强度变化；（2）解离还会破坏凝胶内氢键，交联点减少，造成网络结构发生变化，引起溶胀。相体积转变可逆,2.甲基丙烯酸烷酯（n-AMA）和二甲基氨乙基丙烯酸酯（DMA）交联凝胶低pH环境，叔胺质子化，凝胶溶胀；高pH环境，叔胺失去质子，凝胶收缩。凝胶中AMA的疏水性对凝胶的pH刺激响应性有影响,不同共聚组成比的MMA-DMA凝胶随pH变化等温线：,3.聚环氧乙烷与聚丙烯酸互穿网络响应性凝胶聚环氧乙烷与聚丙烯酸之间形成氢键。高pH环境，羧基电离成羧基负离子，静电相斥，凝胶溶胀；低pH环境，羧基不电离，氢键稳定，凝胶收缩。4.聚丙烯酸聚乙烯亚胺共聚物聚丙烯酸的羧基对pH敏感，pH，凝胶网络溶胀。,pH响应性聚合物接枝到多孔药物胶囊表面，利用聚合物pH响应过程中链的收缩与伸展来阻塞或开放胶囊微孔，达到控制胶囊包封药物的释放。例：在多孔尼龙胶囊表面接枝聚乙烯吡啶(PVP)或聚甲基丙烯酸（PMA）等pH敏感聚合物链，构成了pH响应性的渗透控制阀式给药系统。,接枝的尼龙胶囊表面渗透控制机理,NaCl,应用：肿瘤化疗肠溶片,25C,NaCl随胶囊外pH变化渗透率的改变（胶囊交替地浸到pH=2或pH=12的水溶液中）。,未接枝,接枝PVP,接枝PMA,5.pH响应性胶原胶原是一类动物蛋白，在等电点以下氨基电离，在等电点以上羧基电离，改变pH值可改变其电离度，大分子链荷电性的改变必然影响分子链的舒展程度，导致宏观溶胀度的改变。也就是说，胶原蛋白在酸性条件下为聚阳离子，而在碱性条件下为聚阴离子，故而胶原的溶胀性对PH的变化具有一定的响应性因而，它是一种很有希望的智能型药物释放材料。,（三）化学刺激响应系统,释放机理,刺激响应脉冲释放,体系中敏感材料（响应性凝胶）对某一特定化学物质特别敏感，其物理结构和化学性质随该物质含量多少而改变，从而达到释放药物的目的。,对葡萄糖响应的胰岛素给药系统,感知葡萄糖浓度,竞争结合、释放药物,患者的血糖浓度维持正常水平,例1刀豆球蛋白系统,例2含苯硼酸基团聚合物凝胶微球,PBA凝胶中与糖基结合的胰岛素释放机制,PBA凝胶中糖基胰岛素的脉冲释放,例3P(MAA-g-EG)responsivehydrogel,Chem.Soc.Rev.,2005,34,276285,H+浓度敏感,（四）光响应性凝胶由热敏性材料中引入对光敏感的基团制成的。响应性机理(3种)：热敏性材料中的特殊感光分子，将光能转化为热能，使材料局部温度升高，当凝胶内部温度达到热敏性材料的相转变温度时，则凝胶产生响应。例：Suzuki和Tanaka合成的聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)与叶绿酸(chlorophyllin)共聚的凝胶，吸光后迅速将光能转变为热能，使局部温度升高，从而导致局部体积的改变。当温度控制在PNIPAm相转变温度附近(31.5)时，随着光强的连续变化，可使凝胶在某光强处产生不连续的体积变化。,2.将遇光能够分解的感光性化合物添加到高分子凝胶中，在光的刺激作用下，凝胶内部将产生大量离子，引起凝胶内部渗透压的突变，溶剂由外向内扩散，促使凝胶发生体积相转变，产生光敏效应。,3.更为常用的方法是在高分子主链或侧链引入感光基团，这些感光基团吸收了一定能量的光子之后，就会引起某些电子从基态向激发态的跃迁此时，处于高能激发态的分子会通过分子内部或分子间的能量转移而发生异构化作用，引起分子构型的变化，例如，偶氮苯及其衍生物在紫外光照射下其分子结构会发生顺-反异构的变化，由“V”字型的反式异构体转变成棒状的顺式异构体，不仅分子尺寸发生大的变化，同时也改变了大分子链间距离，从而导致相转变的发生,（五）电场响应性凝胶这种水凝胶由聚电解质高分子构成，在直流电场作用下可发生形变，其响应性与溶液中自由离子在直流电场作用下的定向移动有关。自由离子定向移动会造成：（1）凝胶内外离子浓度不均，产生渗透压变化引起凝胶变形。（2）凝胶中不同部位pH不同，从而影响凝胶中聚电解质电离状态，使凝胶结构发生变化，造成凝胶形变。（如，PAA+PVA共混凝胶在Na2CO3溶液中向负极弯曲）,（六）其他响应体系:微波控制抗癌药物（胺甲嘌呤）释放以降解性聚N(3-羟丙基-L-谷氨酰胺)与药物键合，并注入癌变部位，用350MHz微波照射注射在癌变部位的药物使其释放。,磁场响应性凝胶包埋有磁性材料的高吸水性凝胶称为磁场响应性凝胶。当把铁磁性“种子”材料预埋在凝胶中并置于磁场时，铁磁材料被加热而使凝胶的局部温度上升，导致凝胶膨胀或收缩，撤掉磁场，凝胶冷却恢复至原来大小。这种方法可用于植入型药物释放体系，由电源和线圈构成的手表大小的装置产生磁场，使凝胶收缩而释放一定剂量的药物。例如：Langer开发了包埋有磁环的乙烯醋酸二烯酯共聚物的胰岛素释放体系，施加振动磁场则胰岛素呈脉冲释放。,总之，高分子凝胶的智能化表现在以下几方面。当外部环境的pH、离子强度、温度、电场以及环境中所含有的其他化学物质发生变化时，高分子凝胶即呈现出“刺激-应答”状态。例如在高分子凝胶中出现相转变，表现为网络的网孔增大、网络失去弹性、网络的体积急剧变化（可变化几百倍之多），甚至在三维网络结构中不再存在凝胶相。而且这些变化是可逆的和不连续的。,上述这些变化使高分子凝胶的体积既可以发生溶胀，又可以收缩，利用这种性质设计出一种装置，它具有肌肉的功能，这种人造肌肉制成的机械手类似于智能机器人的手，能够拿东西。,（一）形状记忆合金,二、形状记忆医用材料,（二）形状记忆聚合物（Shapememorypolymer,SMP）SMP是指对已经赋形的高聚物在一定的条件下（如加热、光照、改变酸碱度、磁场等）实施变形，将这种变形状态保存下来；当聚合物再进行加热、光照或者改变酸碱度等刺激的时候，聚合物又可以恢复到其原来的赋形状态,Timeseriesphotographsthatshowtherecoveryofashape-memorytube.(a)-(f)Starttofinishoftheprocesstakesatotalof10sat50C.Thetubewasmadeofapoly(-caprolactone)dimethacrylatepolymernetwork(theMnofthenetworksswitchingsegmentswas104gmol-1)thathadbeenprogrammedtoformaflathelix.,形状记忆材料循环热机械实验,Rr反映材料能够记忆其原始形状的能力,而Rf则表示材料能够固定某一瞬间形变的能力。,与形状记忆含金相比，形状记忆聚合物具有如下优点：质量轻，成本低、形状记忆温度可调，易着色，形变量大、赋形容易等特点。,这类高分子一般可看作二相结构,即由记忆起始形状的固定相和随温度变化可逆地固定与软化的可逆相组成。可逆相为物理交联结构,如Tm较低的结晶态,Tg较低的玻璃态,而固定相可分为物理交联结构和化学交联结构。以物理交联结构(即Tm或Tg较高的一相在较低温时形成的分子缠绕)为固定相的形状记忆高分子材料称为热塑性形状记忆高分子,以化学交联结构为固定相的形状记忆高分子称为热固性形状记忆高分子,形状记忆聚合物的基本结构特征：实质上，形状记忆聚合物是一种聚合物网络结构。形状记忆聚合物网络中包含两种功能的结构，一种为负责触发形状记忆效果的结构，被称作开关结构，另一种为负责记忆聚合物原始形状的结构，称为固定结构。,形状记忆聚合物的网络结构中开关结构可以是结晶或非晶的分子链或链段，其玻璃化转变温度或熔融转变温度(Ttrans)作为形状记忆聚合物的开关温度(Ts)，也有文献称其为形状回复温度。固定结构可以是作为化学交联的化学键，也可以是作为物理交联的结晶或非晶的微区结构，或是分子链缠结。微区结构作为物理交联时其热转变温度Tperm必须大于Ts。,根据固定结构的不同类型，可以把形状记忆聚合物分为以化学交联为固定结构型和以物理交联为固定结构型，并将其简称为化学交联型和物理交联型形状记忆聚合物。,化学交联型形状记忆聚合物中，作为固定结构的化学交联键将分子链连接起来，并形成交联网络结构，固定结构为化学交联键，开关结构为聚合物网链。,Molecularmechanismofthethermallyinducedshape-memoryeffect.Ttrans=thermaltransitiontemperaturerelatedtotheswitchingphase.,Tm=Ttras,在化学交联型形状记忆聚合物中，交联网络的熔点或玻璃化转变温度为形状记忆聚合物的开关温度，如形状记忆交联聚乙烯(即热收缩聚乙烯)的熔点为其开关温度，而形状记忆环氧树脂的玻璃化转变温度为开关温度。化学交联型形状记忆聚合物的网链类型、网链长短、交联密度等结构因素决定其热性能、机械性能和形状记忆性能。,物理交联型形状记忆聚合物的固定结构为相分离导致的微区结构或分子链缠结形成的物理交联点。典型的、以微区结构为物理交联的形状记忆聚合物为嵌段共聚形状记忆聚合物。,线形嵌段形状记忆聚合物，如PU、PET-PEO等,PU,线形嵌段聚合物的形状记忆机理示意图,嵌段共聚的形状记忆聚合物中，软段相作为开关结构（回复相）而硬段富集相作为固定结构（固定相）。回复相既可以是无定形相也可以是结晶相，其玻璃化转变温度或熔融转变温度作为形状记忆效应的开关温度。回复相的热转变温度小于固定相的热转变温度。,具有相分离结构的接枝共聚物，如聚乙烯聚己内酰胺接技共聚物,在此接枝共聚形状记忆聚合物中，聚己内酰胺的熔点为220左右，聚己内酰胺微区作为固定相分散在聚乙烯基体中。聚乙烯作为回复相，其熔点120左右，这一温度作为聚乙烯聚己内酰胺接枝共聚物的形状记忆的开关温度。,接枝共聚形状记忆聚合物A:聚乙烯，B:聚己内酰胺,另外一种物理交联型形状记忆聚合物是以分子链缠结为固定结构的形状记忆聚合物。这类形状记亿聚合物的特点是高分子量，这使得聚合物内部存在大范围的物理缠结。在聚合物的形变过程中，这些缠结可以阻止分子链的相互滑移，起到固定结构的作用。,以分子链缠结为固定结构的形状记忆聚合物,聚降冰片烯为这种形状记忆聚合物的代表，其分子量高达300万，远高于普通的塑料。聚降冰片烯的形状记忆开关温度为其玻璃化转变温度3545。,形状记忆过程,Ttras=Tg;开关结构为结晶相，固定相为物理交联点,Ttras=Tm;开关结构为结晶相，固定相为物理交联点,形状记忆材料的应用,矫形外固定,骨折绷带,癌症放射治疗时的定位,热致形状记忆高分子的应用,医疗器材-固定创伤部位的器材,医疗器材-手术缝合线,异径管接合材料-热收缩管,包装材料变形物的复原，如紧固铆钉等,6.3诊断用敏感材料,1.生物医用无机非金属敏感材料（1）生物医用无机热敏材料热敏电阻陶瓷：负温度系数NTC热敏陶瓷正温度系数PTC热敏陶瓷临界温度热敏陶瓷（CTR）线性阻温特性热敏陶瓷(线性NTC/PTC),几种典型的热敏电阻陶瓷及金属的温度特性示意图。1Pt丝，2NTC，3CTR，4PTC，5线性PTC，6线性NTC,负温度系数NTC热敏陶瓷：测量人体深部体温及血、尿中的参数浓度氧化物陶瓷正温度系数PTC热敏陶瓷：开关型或缓变型热敏电阻陶瓷、测量电流限制器、延时开关钛酸钡陶瓷,热释电陶瓷PTZ热敏陶瓷：热释电效应就是当材料受温度变化影