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第十一章内分泌系统Endocrinesystem,1,本章内容安排,第一节内分泌系统概述第二节下丘脑与垂体第三节甲状腺第四节肾上腺其它:胰岛等(自学),2,第一节概述,一、内分泌系统及激素内分泌系统1、组成：内分泌腺:垂体、甲状腺、甲状旁腺、胰岛、肾上腺、性腺散在的内分泌细胞(兼顾)(分散于下丘脑、胃肠道、心、肺、肾、血管、胎盘等)。,内分泌：直接分泌到体液中（血液和其它细胞外液）外分泌：通过导管排到胃肠道或体表（汗腺、消化腺、泪腺等）,3,内分泌系统组构,经典内分泌腺松果体垂体甲状腺甲状旁腺肾上腺胰岛卵巢睾丸,4,经典内分泌腺,松果体垂体甲状腺甲状旁腺肾上腺胰岛卵巢睾丸,5,内分泌腺及所分泌的主要激素,腺垂体：促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、生长激素(GH)、催乳素(PRL)、促脂素(LPH)、b-内啡肽、黑素细胞刺激素(MSH)神经垂体：血管加压素(VP/抗利尿激素，ADH)、缩宫素(OT)松果体：褪黑素(MT)、8-精缩宫素甲状腺：甲状腺素(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)、降钙素(CT)甲状旁腺：甲状旁腺激素(PTH)胰岛：胰岛素、胰高血糖素、生长抑素(SS)、胰多肽(PP)、促胃液素、血管活性肠肽(VIP)、淀粉素肾上腺皮质：皮质醇、醛固酮(Ald)、雄激素肾上腺髓质：肾上腺素(Ad)、去甲肾上腺素(NA)、肾上腺髓质素(AM)卵巢：雌二醇(E2)、孕酮(P)、抑制素、激活素、松弛素睾丸：睾酮(T)、雌二醇(E2)、抑制素、激活素,6,具有内分泌功能的器官,下丘脑心肺肝肾胃肠道脂肪组织,7,“非经典内分泌”器官生成的部分激素,下丘脑：促甲状腺激素释放激素(TRH)、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促性腺激素释放激素(GnRH/LHRH)、生长激素抑制激素(GHIH/生长抑素，SS)、生长激素释放激素(GHRH)、催乳素释放(PrRP)、多巴胺心血管：心房钠尿肽(ANP)、内皮素(ET)、一氧化氮(NO)肝：胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、25-羟维生素D3胃肠道：促胃液素、胆囊收缩素-促胰酶素(CCK)、促胰液素、肠高血糖素、血管活性肠肽(VIP)肾：促红细胞生成素(EPO)、1,25-双羟维生素D3(1,25-(OH)2D3/钙三醇)胎盘：人绒毛膜促性腺激素(hCG)、人绒毛膜生长激素(hCS)其他部位：前列腺素类(PGs)、血管紧张素(Ang)、瘦素(Lp)、食欲素,8,2、功能：调节机体功能活动新陈代谢、生殖、生长、发育及内环境稳态等,内分泌系统的功能维持内环境稳态:参与水电解质平衡、酸碱平衡、体温、血压等调节，参与应激反应等，全面整合机体功能，维持内环境稳态调节新陈代谢:参与调节组织细胞的物质中间代谢以及能量代谢，维持机体的营养和能量平衡，为各种生命活动奠定基础维持生长发育:促进组织细胞的生长、增殖、分化和成熟，参与细胞凋亡过程等，确保器官的正常生长发育和功能活动调控生殖过程:调节生殖器官的成熟发育和生殖的全过程，维持生殖细胞的生成直到妊娠和哺乳过程，维护个体生命绵延和种系繁衍,9,激素（Hormone）1、概念：内分泌细胞产生的、经组织液或血液传递而发挥调节作用的高效能的生物活性物质。（化学信使）2、分类：A.过去：含氮类激素A、蛋白质H：腺垂体H、甲状旁腺H、胰岛素等B、肽类H：下丘脑调节肽、ADH、OXT等C、胺类H：甲状腺H、肾上腺素、去甲、胸腺H等类固醇（）激素：性腺激素、肾上腺皮质H其它激素：1,25-二羟VD3、PG,10,激素的种类很多，按照它们化学性质的不同可分为：,11,B.现在：胺类激素（aminehormones）:胺类激素以氨基酸为原料合成;肾上腺素等为亲水性激素;以游离在血中形式运输;半衰期短；需经膜受体介导随把产生调节效应.甲状腺激素为含碘酪氨酸缩合物;具有亲脂性;以与运载蛋白结合的形式在血中运输;半衰期长；主要经核受体介导作用.,12,多肽和蛋白质类激素多肽和蛋白质类激素种类繁多，来源广泛激素分子大，水溶性强；经膜受体转导信号产生调节效应;多以游离形式运输，多肽半衰期4-40min，蛋白质类激素约为15-170min下丘脑、垂体、甲状旁腺、胰岛、胃肠道激素多为此类,13,脂类激素类固醇激素（steroidhormones）均以胆固醇为原料合成，含环戊烷多氢菲母核结构在细胞内很少储存，分泌与合成速率相当在血液中多与运载蛋白结合而存在，半衰期在4-120min；主要通过胞浆或胞核内受体产生生物调节效应脂肪酸衍生物廿烷酸类（eicosanoids）为18、20和22碳的多不饱和脂肪酸；包括前列腺素族（prostaglandins，PG）、血栓素类（thromboxanes，TX）和白细胞三烯类（leukotrienes，LT）多作为局部激素或细胞内信使作用生物调节效应十分广泛,14,二、激素的传递方式,远距离分泌：经血液运输到达远距离靶组织（大多数H）旁分泌：H分泌出来后，入组织液，经扩散作用于邻近组织细胞自分泌：H分泌后在局部扩散，又返回作用于内分泌细胞本身N内分泌：神经cell分泌的H进入血液到达靶细胞。激素作用的特定部位称为靶器官、靶组织、靶细胞,15,激素的传递方式,16,三、激素作用的特征及其机制,激素作用的特征,1、信息传递作用生理生化过程加强或减弱,“信使”,不添成分,不供能,17,2、高效能放大作用:通过启动细胞内多层次信号转导程序，形成效能极高的生物放大系统C内酶:促放大,18,1）协同作用:生长素血糖糖皮质激素2）颉抗作用:胰岛素血糖胰高血糖素3）允许作用：激素并不能直接作用于器官、组织或细胞而产生生理作用，但是他的存在却为另一种激素的生理学效应创造了条件（即对另一激素起支持作用）。例如：糖皮质激素本身对血管平滑肌没有收缩作用，但是只有在糖皮质激素存在的情况下，儿茶酚胺才能发挥它对心血管的作用；孕激素的生物作用需要雌激素的存在等。4）竞争作用:化学结构类似的激素能竞争同一受体的结合位点。如：高浓度的孕酮能与醛固酮竞争同一受体减弱醛固酮的效应,3、激素间相互作用,19,激素升高血糖的协同效应,20,4、特异性：左图取决于C上有无特异性受体,ACTH分泌的日节律,5、节律性分泌：呈脉冲式分泌激素的分泌具有周期性变化，称为生物节律，由生物钟决定的。有日节律、月节律、季节律、年节律。如：月经周期中激素分泌的月节律。,21,血浆激素水平的脉冲式和日周期性变化,昼夜时间,22,6、代谢在肝脏或靶组织内失活或排泄，不断从体内消失。,23,因激素的化学性质不同，其方式和机制也不同主要通过两种方式：1、通过与靶细胞膜受体结合的方式；水溶性激素（Water-solubleHormones）2、通过与靶细胞胞内受体结合的方式脂溶性激素（Lipid-SolubleHormones）steroidhormonesthyroidhormonesnitricoxide（asbothahormoneandaneurotransmitter）,（二）激素对靶细胞的作用方式及其机制,MechanismsofHormoneAction,24,细胞膜受体是一类跨膜镶嵌在细胞膜上的蛋白质分子激素膜受体的类型G蛋白耦联型受体（G-protein-linkedreceptors）Gs、Gi、Gq和G12四个家族效应器：四种酶和离子通道酶耦联受体：酪氨酸蛋白激酶型受体（tyrosineproteinkinasereceptor）酪氨酸激酶关联型受体（tyrosinekinaselinkedreceptor）鸟苷酸环化酶型受体（guanylylcyclasereceptor）,1、经细胞膜受体介导的亲水性激素细胞调节效应,25,细胞膜受体介导亲水性激素的生物调节效应G-蛋白耦联型受体介导cAMP为第二信使：促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素、胰高血糖素、血管升压素、绒毛膜促性腺激素、甲状旁腺激素、肾上腺素磷脂酰肌醇/Ca2+为第二信使：促甲状腺激素释放激素、血管升压素、缩宫素、儿茶酚胺、血管紧张素II、促胃液素酪氨酸蛋白激酶型受体与酪氨酸激酶关联型受体介导激酶/磷酸酶级联反应（酶/酶耦联型受体）：生长激素、催乳素、缩宫素、瘦素、胰岛素、胰岛素样生长因子鸟苷酸环化酶型受体介导cGMP为第二信使：心房钠尿肽、一氧化氮,26,胞浆,第二信使学说上世纪65年提出,27,第二信使物质浓度变化(cAMP/IP3/DAG/Ca2+等),效应蛋白活性变化（AC/PDE/GC/PLC/钙通道等）,1）经G-蛋白介导途径：,28,PDE5AMP,A.c-AMP第二信使模式,29,30,B.IP3/DG第二信使模式,31,IP3/DG第二信使模式,32,2）受体酪氨酸激酶途径,膜受体与酶是同一蛋白分子，本身具有酶活性，又称受体酪氨酸激酶。,33,受体酪氨酸激酶结构,34,受体酪氨酸激酶途径,35,3）鸟苷酸环化酶受体途径,36,酪氨酸激酶受体介导的激素作用机制,37,2、经胞内受体介导亲脂性激素的生物调节效应,1）I型核受体（类固醇激素受体）介导肾上腺皮质激素：皮质醇、醛固酮性激素：孕激素、雄激素、雌激素2）II型核受体介导甲状腺激素维生素1,25-双羟维生素D3维甲酸,38,类固醇激素基因表达学说,脂溶性小分子（分子量300左右）可进入胞膜与胞内受体结合第二信使H-R复合物影响基因转录和,39,激素穿过细胞膜,激素-胞浆受体复合物,变构进入细胞核,激素-核受体复合物,作用于基因组DNA,转录-蛋白质合成,类固醇激素的作用机理,40,激素穿过细胞膜,T4转变为T3,T3与结合蛋白结合,游离T3进入细胞核,作用于基因组DNA,转录-蛋白质合成,甲状腺素的作用机制,41,42,四、激素分泌的调节方式生物节律性的基础分泌激素具有从分钟到月、季等周期性、节律性分泌波动的特征；日周期节律主要受下丘脑视交叉上核（生物钟）机制的控制；松果体分泌的褪黑素具有中枢性作用多级轴系反馈调节下丘脑-垂体-靶腺轴（hypothalamic-pituitary-targetglandsaxis）是控制激素分泌稳态的调节环路；负反馈多存在于维护日常分泌稳态的调节机制中；如：甲状腺激素、肾上腺皮质激素和性激素的分泌正反馈偶见于需要机体达到特定功能状态的调节机制如：在排卵前夕雌激素引起的LH分泌峰,43,44,激素分泌的轴系反馈调控,45,下丘脑-垂体-性腺轴激素分泌的调节,A.负反馈高位激素促进低位腺体分泌活动，低位激素对高位激素的分泌产生抑制性影响，从而维持激素分泌水平的稳态B.正反馈高位激素促进低位腺体分泌活动，低位激素对高位激素的分泌产生促进性影响，从而确保激素特定功能的实现,46,排卵前雌激素对高位激素分泌的正反馈影响,47,黄体期雌激素对高位激素分泌的负反馈影响,48,直接反馈调节激素分泌水平可直接受控于其作用所产生的最终生物效应：如胰岛素、胰高血糖素分泌直接受血糖水平的影响功能相关联或者相抗衡激素的影响：如胰高血糖素和生长抑素可影响胰岛B细胞分泌胰岛素神经性调节下丘脑是神经系统与内分泌系统相互联络的重要枢纽内分泌腺多受自主神经系统支配神经调节过程也存在反馈性调节机制,49,激素分泌的直接反馈调控,50,51,第二节下丘脑与脑垂体激素,一、下丘脑-垂体内分泌系统小细胞神经分泌系统大细胞神经分泌系统下丘脑激素分泌的调控二、神经垂体的内分泌血管加压素的作用与分泌的调节缩宫素的作用与分泌的调节三、腺垂体的内分泌生长激素的作用与分泌的调节催乳素的作用与分泌的调节促黑激素的作用腺垂体促激素,52,下丘脑（hypothalamus）是极为重要的脑区，与CNS其他结构间存在复杂的输入、输出联系下丘脑神经核团密集，在维护机体内环境稳态机制中具有重要的功能地位垂体（hypophysis,pituitarygland）腺垂体（adenohypophysis）神经垂体（neurohypophysis）下丘脑与垂体之间存在神经性与体液性联系，是机体神经内分泌调节系统的结构基础,一、下丘脑-垂体内分泌系统,53,54,55,大细胞视上核加压素即抗利尿激素为主室旁核催产素为主小细胞下丘脑促垂体区促垂体激素（9种，促进或抑制垂体前叶激素的分泌）,与垂体的功能联系：垂体门脉系统（神经体液联系）通过小细胞分泌9种激素调节腺垂体的活动神经垂体束通过大细胞分泌2种激素贮存在神经垂体,56,下丘脑与垂体的功能结构联系,57,58,59,（一）小细胞神经分泌系统下丘脑和腺垂体是一个完整的功能控制单元(Harris，1955年)，是内分泌系统的高级调控部位小细胞神经分泌系统由神经内分泌小细胞（parvocellularneuroendocrinecell,PvC）组成PvC神经元胞体较小，轴突短，主要分布于下丘脑内侧基底部视前区（preopticregion/preopticarea，POA）腹内侧核（ventromedialnucleus，VMN）视交叉上核（suprachiasmaticnuclerus，SCN）弓状核（arcuatenucleus，ARC）室周核（periventricularnucleusPeVN）及室旁核内侧等区域,60,“下丘脑促垂体区”（hypophysio-trophicarea，HTA）PvC轴突分泌的肽类神经激素等直接释放到垂体门脉系统初级毛细血管网，调节腺垂体的活动；下丘脑促垂体区小神经分泌细胞的激素分别促进与抑制腺垂体内分泌活动；释放激素（releasinghormone或releasingfactors）抑制激素（inhibitinghormone或inhibitingfactors，也称释放抑制激素）下丘脑调节腺垂体分泌促激素控制外周靶腺的活动，形成“下丘脑-垂体-靶腺轴”这一激素分泌的轴心调控模式,61,1、下丘脑小细胞分泌的激素（9种）,62,63,A、生长激素释放激素、生长抑素与生长激素释放肽生长激素释放激素（growthhormonereleasinghormone，GHRH）、生长抑素（somatostatin，SS）与生长激素释放肽（ghrelin）三者共同调节腺垂体GH的分泌生长激素释放激素GHRH神经元主要集中在下丘脑弓状核，少量散在腹内侧核、背内侧核和室旁核等，其轴突投射到正中隆起，终止于垂体门脉初级毛细血管处GHRH以脉冲式方式促使腺垂体分泌GHGHRH分泌的调节受GH、IGF-1的负反馈性调节肾上腺素能a2受体激动剂和5-HT等可促进GHRH分泌GABA引起抑制效应,63,64,生长抑素SS存在于中枢神经系统的大脑皮层、纹状体、杏仁核、海马、脊髓等部位，以及胃肠、胰岛、肾脏、甲状腺与甲状旁腺等组织，是产生广泛抑制性效应的神经肽SS的作用抑制腺垂体GH分泌，也抑制其他因素刺激GH所致的效应，如抑制运动、进餐、应激、低血糖等所引起的GH作用抑制GH基因转录，减少其生物合成抑制TSH、LH、FSH、PRL及ACTH等的分泌在神经系统中也可能起递质或调质作用，参与学习、记忆等神经活动对胃肠运动与消化道激素的分泌有不同程度的抑制作用抑制胰岛素、胰高血糖素、肾素、甲状旁腺激素以及降钙素等的分泌,64,65,生长激素释放肽生长激素释放肽最先在胃粘膜层被发现，胃肠其他部位及下丘脑弓状核等也有生成；生长激素释放肽是生长激素促分泌物受体（GHsecretagoguereceptor,GHSR）的内源性配体；生长激素释放肽的作用：类似GHRH，促进腺垂体GH分泌细胞分泌GH，调节机体的线性生长过程；促进食欲，并减少机体能量消耗；抑制胰岛素和SS的分泌。生长激素释放肽的释放与饥饿以及进食糖食等有关；与存在于下丘脑的其他一些神经肽共同维护机体能量平衡的调节。,65,66,B、催乳素释放因子与催乳素释放抑制激素催乳素释放因子（pro1actinreleasingfactor，PRF）和催乳素释放抑制激素（prolactinrelease-inhibitingfactor,PIF）共同调节腺垂体分泌催乳素，通常以抑制作用为主催乳素释放因子下丘脑TRH、VIP等均有刺激PRL分泌的作用催乳素释放肽（prolactinreleasingpeptide,PrRP）可特异性刺激腺垂体分泌催乳素催乳素释放抑制激素多巴胺,66,67,C、促甲状腺激素释放激素促甲状腺激素释放激素（thyrotropinreleasinghormone，TRH）神经元主要分布于下丘脑中间基底部TRH的作用促进腺垂体分泌TSH，增加血中甲状腺激素水平促进催乳素以及生长激素的分泌促进胃酸分泌、胃排空拮抗麻醉剂和酒精的镇静作用与神经肽Y、瘦素等共同参与食欲、摄食、饱感、体重和热能释放的中枢性调节,67,68,D、促肾上腺皮质激素释放激素下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH）神经元主要分布在室旁核，其轴突多投射到正中隆起CRH的作用促进腺垂体分泌ACTH和b-内啡肽等的合成与释放，特别在机体的应激中发挥关键作用参与免疫功能、心功能、胃肠功能等的调节机制抑制LH和GH的分泌效应促进催乳素以及生长激素的分泌CRH的分泌受多种因素影响应激状态：低血糖、失血、剧痛以及精神紧张具有促进作用ACTH和糖皮质激素的负反馈调节GABA抑制CRH分泌儿茶酚胺、5-HT和ACh等有促进作用炎症发生时释放的一些细胞因子能促进CRH释放,68,69,E、促性腺激素释放激素下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasinghormone，GnRH/LHRH）神经元集中分布在下丘脑弓状核、内侧视前区与室旁核等处GnRH的作用GnRHd的脉冲式释放是促进腺垂体分泌促性腺激素的基础；抑制卵巢的卵泡发育和排卵，使雌激素与孕激素生成减少；抑制睾丸的生精作用和睾酮的分泌。GnRH的分泌受中枢神经活动与轴系低位激素的调控,69,70,F、垂体腺苷酸环化酶激活肽下丘脑分泌垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitaryadenylatecyclaseactivatingpolypeptide,PACAP）神经元集中于视上核与室旁核PACAP的作用主要作用于腺垂体滤泡星形细胞通过促进生长因子或细胞因子等生成，再经旁分泌方式调节垂体腺细胞生长、分化和分泌参与胃酸分泌的调节促进胰液以及蛋白质成分和碳酸氢盐的分泌刺激胰岛素分泌和儿茶酚胺的释放,70,2、大细胞神经分泌系统大细胞神经元（magnocellularneuron）分布于下丘脑视上核和室旁核大细胞部，也称神经内分泌大细胞（magnocellularneuroendocrinecell，MgC）；MgC胞体较大，轴突长并延伸终止在神经垂体组成大细胞神经分泌系统；大细胞神经元生成的血管加压素（抗利尿激素）和缩宫素，经长轴突运输到位于神经垂体的末梢储存，即神经垂体激素，在适宜刺激下由此释放入血。,71,3、下丘脑激素的分泌的调节,1）脑高级部位的控制（上控）；2）体液因素的调节，特别是靶腺激素的反馈调控（下馈）。,72,下丘脑内分泌活动：直接受中枢神经系统的活动调控；内、外环境各种刺激经CNS影响下丘脑激素的分泌;如:大出血、手术、或是精神紧张等应激原作用下，脑桥蓝斑核投射到下丘脑的去甲肾上腺素能纤维可促进室旁核分泌CRH，增强下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴活动各种神经递质对下丘脑神经分泌细胞的作用比较复杂.,1）脑高级部位的控制（上控）；,73,2）体液因素的调节，特别是靶腺激素的反馈调控（下馈）。,神经调节神经递质（NE、5HT和ACh等）,体液调节,长环反馈（long-loopfeedback）,短环反馈（short-loopfeedback）,超短反馈（ultrashort-loopfeedback）,74,长反馈,长反馈,超短反馈,短反馈,75,“下丘脑-垂体-靶腺轴”维持各种激素的稳态；反馈作用部位：肾上腺皮质激素和性激素的以下丘脑为主，甲状腺激素则主要影响腺垂体下级腺体或靶组织的终末激素多以负反馈的机制调节和控制下丘脑调节肽的经常性分泌活动在机体特别需要时会出现正反馈性的调节过程，如：卵巢排卵前夕雌激素促进GnRH分泌，以及造成LH分泌峰的效应,76,二、神经垂体的内分泌,神经垂体本身不能合成激素，是暂时储备由下丘脑神经内分泌大细胞所合成的激素神经垂体含血管加压素（vasopressin，VP）或抗利尿激素（antiduretichormone，ADH），和催产素或称缩宫素（oxytocin，OT）VP与OT同为9肽OT与VP分别同各自的神经垂体激素运载蛋白一同释放入血,77,下丘脑-垂体束起始于下丘脑视上核和室旁核，终止于神经垂体。神经内分泌大细胞分泌产生的激素经轴浆运输到达神经垂体储存。,78,神经垂体激素,视上核主要合成抗利尿激素；室旁核主要合成催产素。,在适宜的刺激作用下，视上核、室旁核N元兴奋，兴奋冲动沿下丘脑-垂体束到达神经垂体中的N末梢，引起Ca2+内流，激素与载体蛋白释放入血。,79,（一）催产素(oxytocin，OXT)1、OXT的作用：OXT具有刺激乳腺和子宫的双重作用，以刺激乳腺的作用为主。OXT是通过IP3/DG第二信使模式发挥作用的。1)对乳腺的作用：使乳腺泡和导管肌上皮收缩，乳汁排出。OXT还可维持乳腺继续泌乳，不致萎缩。2)对子宫的作用：对妊娠子宫有强烈收缩作用;对非孕子宫的收缩作用较小,但利于精子的运行。：,80,2、OXT的分泌调节：1)吸吮乳头引起的N-体液反射(射乳反射)：2)分娩时产道压迫引起的N-体液反射：,81,OT分泌的调节人体OT没有明显的基础分泌，只在分娩、授乳、性交等状态下才反射性分泌OT分泌受下丘脑调控，属于典型的神经内分泌调节促进分泌的因素分娩时胎儿刺激子宫颈等可反射性引起正反馈的OT释放吸吮乳头的刺激刺激VP分泌的因素以及雌激素抑制分泌的因素忧虑、恐惧、剧痛、高温、噪音，以及肾上腺素等,82,（二）抗利尿激素(antidiuretichormone,ADH)1、作用：1）抗利尿作用：ADH与远曲小管和集合管的V2受体结合，通过cAMP第二信使模式促进水通道由细胞内向细胞膜的转移，促进水的重吸收。2）缩血管作用：ADH大剂量时，与血管平滑肌的V1a受体结合，通过IP3/DG第二信使模式收缩血管，升高血压(又称为血管升压素）。此作用一般发生在体液大量丧失或失血导致ADH水平急剧升高的情况下，因此不属于ADH的生理性作用。3）释放ACTH作用：室旁核内还有一些神经内分泌小细胞，其合成ADH的经垂体门脉到达腺垂体，与V1b受体结合，通过IP3/DG第二信使模式促进ACTH的释放。,83,2、ADH分泌的调节1)血浆渗透浓度升高下丘脑室周器的渗透感受神经元（osmoreceptiveneurons）感受体液渗透浓度的变化，其轴突支配视上核与室旁核的MgC血浆渗透浓度只有1%的变化即可促进ADH的分泌2)血容量减少容量感受器位于心房、大静脉、肺血管、主动脉与颈动脉窦等部位血容量降低达5%10%以上可显著影响ADH的分泌3)生物节律的控制清晨最高，以后逐渐降低，至傍晚最低4)其他心房钠尿肽与皮质醇抑制ADH的分泌,84,下丘脑神经垂体激素生理功能：,85,86,三、腺垂体的内分泌,腺垂体含有多种内分泌细胞，是典型的最重要内分泌腺；腺垂体分泌的主要激素生长激素（growthhormone，GH）催乳素（prolactin，PRL）促甲状腺激素（thyroid-stimulatinghormone，TSH）促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH）卵泡刺激素（follical-stimulatinghormone，FSH）和黄体生成素（luteinizinghormone，LH）,87,分泌的七（八）种H均属Pr或肽类H；根据其分子结构特征可以分为三大类：A、肽类激素ACTH、MSH、LPH（？）B、糖蛋白激素FSH、LH、TSHC、蛋白质激素GH、PRL三种无靶腺激素：MSH、GH、PRL四种靶腺激素：TSH、ACTH、FSH、LH腺垂体与下丘脑和外周靶腺共同组成“下丘脑-垂体-靶腺”轴功能系统，严密调节激素的分泌稳态,88,89,90,下丘脑-腺垂体激素与靶腺及外周器官的关系,91,腺垂体分泌的激素,92,下丘脑部分神经激素肽链氨基酸序列,93,GH在腺垂体中含量最多；人GH肽链含191个氨基酸残基，具有较强的种属特异性；不同动物的生长素的化学结构、免疫性质等有较大差别除猴生长素外，其余动物的生长素对人无效；GH的分泌，各年龄阶段存在差异；在静息状态下，血清中成年男性GH浓度为15g/L(女性略高于男性)。GH的分泌呈脉冲式，呈昼夜节律性(14h/脉冲)，睡眠时分泌明显增加；GH在血浆中主要以与特异性高亲和力生长激素结合蛋白（GH-bindingprotein，GHBP）结合形式存在；,(一)生长激素(growthhormone,GH),94,生长激素受体（growthhormonereceptor,GH-R）为酪氨酸蛋白激酶关联受体，在与GH结合并二聚化后通过吸附细胞内JAK2等转导信号。胰岛素样生长因子及其受体：胰岛素样生长因子（insu1in-likegrowthfactors，IGFs）结构与胰岛素相似，曾称生长介素（somatomedin，SM）或生长激素介质；IGF-1受体为两个a和两个b亚单位所构成的四聚体，与胰岛素受体结构相似；GH刺激肝产生的IGF占循环血中的95%。,95,人生长激素氨基酸序列,人生长激素人催乳素,96,生长激素的脉冲式分泌,97,各年龄段生长激素分泌水平,98,1、GH的生理作用:GH的即时效应和长时效应分别与调节物质代谢和生长有关；除了自身的生物效应，许多作用也通过IGF实现；GH是机体重要的“应激激素”之一。,1）促生长发育（对脑的生长发育无影响）,2）调节新陈代谢,99,广泛影响机体各组织器官，尤其是对骨骼、肌肉及内脏器官的作用最为显著，因此也称躯体刺激素（somatotropin）；促进全身多数器官细胞大小和数量增加，以及器官功能；刺激肝及肾、骨骼肌、心、肺等靶器官组织产生IGF-1间接促进生长；通过诱导前软骨细胞由静止期向增殖期转化，以及提高软骨细胞对IGF-1的应答而调节骨的生长。,1）促生长发育（对脑的生长发育无影响）,100,垂体侏儒临床表现生长迟缓身材矮小而比例对称性器官发育不良，副性征缺乏智力正常,非垂体侏儒鉴别,软骨发育障碍原基性侏儒卵巢发育不全症,101,侏儒症,102,侏儒症,103,垂体性侏儒,垂体性侏儒,104,巨人症,105,软骨发育障碍性侏儒,软骨发育障碍性侏儒,106,软骨发育障碍性侏儒,107,软骨发育障碍性侏儒家族,左为父亲，右为一子二女,108,肢端肥大症,9岁,33岁,16岁,52岁,109,肢端肥大症（右）,110,肢端肥大症患者的手左侧为正常人手,111,A.蛋白质代谢：促进合成促进氨基酸进入细胞，并加速DNA和RNA的合成，促进蛋白质的合成B.糖代谢：不同剂量产生结果不同促糖利用：GH生理量可刺激胰岛素分泌加强糖利用；抑糖利用：GH过量则抑制糖的利用血糖(垂体性糖尿)GH过量因脂肪酸氧化抑糖氧化C.脂肪代谢：促进分解GH能促进脂肪分解，增强脂肪酸氧化，减少组织的脂肪量(GH酮体症),2）调节新陈代谢,112,113,生长激素受体介导的信号转导途径,114,GH,与肝、肾、软骨、骨胳肌等组织GHR结合,JAK-STAT途径等跨膜信号转导系统,促进DNA转录及蛋白质合成,诱导靶细胞产生SM（IGF）,与IGF受体结合(软骨、骨骼肌等),通过酶耦联受体或G蛋白耦联受体介导,促进生长发育、促进物质代谢,115,GHIGFBP-IGF轴对生长过程的整合模式与激素作用的环节,116,3.生长素的分泌调节：,下丘脑激素的调节GH的合成与分泌受下丘脑GHRH与GHRIH的双重调控;通常GHRH的促进调节占优势，GHRIH只在应激状态下发挥抑制性的调节作用;生长激素释放肽以及TRH、VP等促进GH分泌.其他激素的影响甲状腺激素、胰高血糖素、雌激素与雄激素有助于GH分泌;皮质醇抑制GHRH所引起的GH分泌.代谢因素的影响低血糖刺激GH分泌;高蛋白饮食和血氨基酸与脂肪酸增多增加GH分泌.睡眠时相的影响慢波睡眠状态GH分泌明显增加,117,118,生长激素的作用与分泌的调节,119,120,(二)催乳素(prolaction,PRL),人催乳素（humanprolactin，hPRL）为199个氨基酸残基构成，与hGH间有35%同源性成人垂体中的PRL含量极少；女性高于男性，青春期、排卵期，尤其妊娠期均升高PRL受体与GH受体同属一个超家族，分布广泛,121,催乳素的主要作用是促进乳腺生长发育，引起和维持成熟的乳腺泌乳；调节月经周期。1)对乳腺的作用：(1)促进青春期女性乳房的生长、发育;(2)促进妊娠期末乳腺腺泡的发育;(3)启动与维持乳腺泌乳.,1.PRL的作用：,青春期乳腺的发育主要依靠雌激素(促进乳腺导管的发育)和孕激素(促进乳腺小叶的发育)的作用。妊娠期乳腺的发育是催乳素、雌激素、孕激素共同作用，但此时雌激素却颉颃催乳素的生乳作用。因此，只有分娩后雌激素催乳素才具有生乳作用。,122,2)对性腺的作用：(1)女性：在PRL与LH配合，促进黄体形成并维持孕激素的分泌;高浓度的PRL通过负反馈抑制作用下丘脑GnRH腺垂体FSH、LH抑制排卵。(2)男性：PRL能促进前列腺和精囊腺的生长，加强LH促进睾酮的合成。3)参与应激反应4)免疫调节作用,哺乳可促进PRL的分泌，延长哺乳期可作为计划生育的手段。闭经溢乳综合征是因PRL和雌激素分泌减少所致。,123,催乳素分泌受下丘脑PRF(促进)与PIH(抑制)双重调节;通常PIH作用占优势;PIH即多巴胺:PRL能易化正中隆起多巴胺的分泌，通过负反馈机制作用于下丘脑，调节PRL的分泌水平;TRH、VIP、5-HT、内源性阿片肽、甘丙肽和生长激素释放肽等促进催乳素分泌.雌激素经抑制多巴胺释放或直接促进PRL分泌;糖皮质激素、甲状腺激素等抑制PRL基因表达;神经-内分泌反射性调节.,2.PRL的分泌调节：,124,下丘脑,PRF,PIH,腺垂体,PRL,吸吮乳头应激刺激,下丘脑激素：吸吮乳头反射：应激刺激：,注：在应激反应中,腺垂体分泌增加的三大激素是:ACTH、GH和PRL,125,催产素神经元,PRF神经元,典型的神经内分泌反射,泌乳反射射乳反射,126,(三)促黑激素(melanophore-stimulatinghormoneMSH)MSH能促使黑色素细胞合成黑色素;MSH是阿黑皮素原肽链序列中的片段。(四)促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone.TSH)促进甲状腺合成、分泌甲状腺素；促进甲状腺细胞的生长发育，腺体增大。(五)促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropin.ACTH)ACTH促进肾上腺皮质的生长发育，并合成、分泌肾上腺皮质激素。(六)促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)1.FSH：促进卵泡发育成熟，并与LH协同促使卵泡分泌雌激素。在男性促进精子成熟。2.LH：少量LH与FSH协同促使卵泡分泌雌激素；大量LH与FSH共同促使排卵与黄体的生成，并促使黄体分泌雌激素和孕激素。在男性促进雄激素分泌。,127,1.下丘脑对腺垂体的调节（上控）*肽类物质：-内啡呔和脑啡呔可抑制CRH和GnRH的释放，但可促进TRH和GHRH的释放。*单胺类物质单胺类递质TRHGnRHGHRHCRHPRFNEDA(-)5-HT2.靶腺激素对下丘脑-腺垂体的反馈调节（下馈）长反馈：受腺垂体促激素控制的各内分泌腺所分泌的H达到一定量时，反过来抑制下丘脑、腺垂体的活动。短反馈和超短反馈：腺垂体分泌的H和下丘脑分泌的HRP对下丘脑的抑制作用。防止HRP发生大幅度波动，从而间接地维持腺垂体和靶腺H的正常水平。,腺垂体激素分泌的调控,128,腺垂体促激素和外周靶腺激素对下丘脑起反馈作用,调节腺垂体激素的分泌。体内外环境变化(如创伤、大出血、剧烈运动等),可反射性地影响下丘脑的活动,从而影响腺垂体激素的分泌。,下丘脑-腺垂体-靶腺轴,CRH通过cAMP第二信使模式促进ACTH合成与分泌。TRH通过IP3第二信使模式促进TSH合成与分泌。GnRH通过cAMP第二信使模式促进FSH、LH合成与分泌。ADH通过IP3/DG第二信使模式促进ACTH合成与分泌。TSH通过cAMP和IP3/Ca2+第二信使模式促进T3合成与分泌。A通过IP3/DG第二信使模式促进醛固酮合成与分泌。ACTH通过cAMP第二信使模式促进糖皮质激素合成与分泌。,129,TSHACTHFSHLH,130,长反馈（long-loopfeedback）,外周靶腺（甲状腺、肾上腺皮质、性腺）所分泌的激素对下丘脑所起的调节作用。,短反馈（short-loopfeedback）,腺垂体激素反馈调节下丘脑相应激素的分泌。,超短反馈（ultrashort-loopfeedback）,下丘脑激素反过来作用于下丘脑，调控它本身的分泌。,131,132,第三节甲状腺的激素,甲状腺主要由许多囊状腺泡组成。腺泡是合成与分泌甲状腺激素的基本功能单位。,甲状腺位于气管上端两侧，左右两叶，中间有峡部相连。,133,甲状腺结构特点：,有丰富的血液供应和神经支配；甲状腺由腺泡组成；腺泡壁是一层立方上皮细胞，腺泡腔中充满胶体物质（是上皮细胞的分泌物），主要是甲状腺球蛋白。（thyroglonbulin,TG）,134,甲状腺和甲状旁腺的解剖关系,甲状旁腺埋于甲状腺左右两叶背面，上下各一对。其合成和分泌甲状旁腺激素。,135,降钙素由C细胞分泌腺泡旁细胞,甲状腺激素由此分泌,甲状腺腺泡,136,甲状腺激素主要有：四碘甲腺原氨酸(T4)-又称甲状腺素;三碘甲腺原氨酸(T3);逆三碘甲腺原氨酸(rT3)。在腺体或血液中T4的含量占绝大多数，但T3的活性比T4强约10倍。,一、甲状腺激素的合成与代谢,T4的半衰期大约67d，T3大约为13d,137,甲状腺激素（thyroidhormone）：,甲状腺素（3，5，3，5四碘甲腺原氨酸，Thyroxine，T4）,三碘甲腺原氨酸（3，5，3三碘甲腺原氨酸，Triiodothyronine，T3）,138,T4,T3,逆-T3(rT3),139,原料：碘和甲状腺球蛋白（酪氨酸）合成部位：甲状腺的腺泡细胞内,(一)甲状腺激素的合成,合成过程：（四个步骤）腺泡聚碘I-活化酪氨酸碘化碘化酪氨酸的偶联,I,140,1.腺泡摄碘由肠道吸收的碘，以I-形式存在于血液中，浓度为250g/L(甲状腺内2050倍)，约1/3被甲状腺上皮细胞主动转运摄入甲状腺。甲状腺对碘的摄取是依靠腺泡壁上皮细胞膜上的“碘泵”逆着电化学梯度继发性主功转运的。如用哇巴因可抑制“碘泵”的活动,从而抑制摄碘作用治疗甲亢。临床常根据摄取放射碘的能力来检测甲状腺的功能状态。,泵,I-,I-,摄碘,-50mV,“碘泵”的摄碘实际是Na+-K+泵活动提供能量完成的，是继发性主功转运。CIO4-、SCN-能与I-竞争转运。,I-i,I-o,2050倍,141,2.I-的活化I-活化部位在腺泡上皮细胞与腺泡腔的交界处。I-的活化是酪氨酸碘化的先决条件。如果先天缺乏过氧化酶，I-不能活化甲状腺激素合成障碍甲状腺肿。,I-,I或I2,过氧化酶,+,TG-酪氨酸-H,3.酪氨酸碘化腺泡腔内贮存着由腺泡上皮细胞核糖体合成的甲状腺球蛋白(TG)。酪氨酸碘化部位在腺泡上皮细胞与腺泡腔的交界处。,TG-酪氨酸-I(MIT),过氧化酶,TG-酪氨酸-I2(DIT),+,活化,碘化,142,4.碘化酪氨酸的偶联(缩合)甲状腺激素,TG-酪氨酸-I(MIT),DIT+MIT(T3),MIT,上述的活化、碘化和偶联(缩合)都在同一过氧化酶(TPO)催化下完成，TPO的活性受TSH的调控。用抑制TPO活性的药物(如硫尿嘧啶)阻断T4和T3的合成，从而治疗甲亢。,上述的活化、碘化和偶联(缩合)，都是在同一TG分子上进行的，故TG分子上含有多种成分。其中T4T3201，这种比例受碘含量的影响，缺碘时MIT从而T3。,143,144,甲状腺激素的合成与释放：,I-,TG-酪氨酸-I2(DIT),血液,145,(二)甲状腺激素的贮存、释放、运输和代谢,1.贮存合成后的T3、T4仍然结合在TG分子上，贮存于腺泡腔内。贮量较大（贮量T4T3），可供机体利用23月之久；故使用抗甲状腺药物时，用药时间较长才能奏效。,146,储存：,以胶质的形式储存在腺泡腔内,储存的特点：,A.储存在细胞外（腺泡腔内）,B.储存的量大（可供机体利用50-120天）,147,2.释放当甲状腺受到TSH刺激后，腺泡细胞将腺泡腔内的TG胞饮摄入细胞内，TG与溶酶体融合，在溶酶体蛋白水解酶的作用下，分离出T3和T4,释放入血，MIT和DIT在脱碘酶作用下而脱碘，脱下的碘供重新合成甲状腺素。,148,3.运输T3、T4释放入血后，以结合状态(与3种血浆蛋白结合)和游离状态二种形式运输。T4主要以结合型存在(占99以上)，T3主要以游离型存在。只有游离型才有生物活性，T3的生物活性比T4约大5倍。结合型与游离型可以互相转换，使游离型的T4与T3在血中保持一定浓度。正常成人血清中T4浓度为51142nmol/L，T3浓度为1.23.4nmol/L。,149,4.代谢T3的半衰期为1.5天，T4的半衰期为7天。T3与T4的20在肝脏、80在靶组织中被脱碘酶脱碘降解。T4脱碘T3(45)和rT3(55)；T3和rT3脱碘MIT、DIT和不含碘的甲状腺原氨酸。妊娠、饥饿、应激、代谢紊乱、肝病、肾衰等均会使T4脱碘rT3(rT3生物活性低，其产热效能仅占T4的5%)而影响T4在组织中的生物作用。,150,151,二、甲状腺激素的生理作用甲状腺激素没有特异的靶细胞，几乎影响机体内的每一个器官，其生理作用十分广泛。甲状腺激素的作用特点为：广泛、缓慢而持久。主要作用是：促进代谢产热、促进生长发育、促进神经系统兴奋性、促进心血管活动。,152,(一)对代谢的影响1.能量代谢T3与T4最显著的作用是加速机体绝大多数细胞的能量代谢，使机体耗氧量和产热量增加，基础代谢率(BMR)升高。其产热作用主要与Na+-K+-ATP酶活性有关；其次与促进脂肪酸氧化产生大量热能有关。甲亢：怕热易出汗，BMR超过正常值50100；甲减：喜热恶寒，BMR正常值3045。,153,2.蛋白质、脂肪和糖代谢(1)蛋白质代谢T3与T4生理剂量能促进蛋白质的合成；大剂量时则促进蛋白质的分解(骨骼肌蛋白分解肌缩无力，骨组织蛋白分解骨质疏松、血钙增加)。甲亢：消瘦无力，尿氮、尿钙增加，呈负氮平衡；甲减：因蛋白质合成减少，肌缩无力，细胞间的粘液蛋白增多，出现粘液性水肿。,154,(2)脂肪代谢T3与T4促进脂肪酸氧化，增强胰高血糖素对脂肪的分解和脂肪酸氧化。虽能促进胆固醇的合成，但更明显的作用是通过肝加速胆固醇的降解。因此，甲亢：血胆固醇低于正常；甲减：血胆固醇高于正常。,155,(3)糖代谢T3与T4生理剂量有降低血糖的作用：,T3与T4对三大物质的代谢既有促进作用又有分解作用。剂量大时主要是分解作用，小剂量时促进蛋白质和糖原的合成。,能促进糖原分解，增强肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇和GH的生糖作用。甲亢：血糖升高，有时出现糖尿。,T3与T4大剂量时则有升高血糖的作用：,能促进小肠粘膜对糖的吸收，促进糖原合成和糖的分解，以加速脂肪、肌肉等外周组织对糖的摄取和利用。,156,甲亢：,出汗、消瘦肌无力,突眼,157,甲亢：(原因之一:血中人类刺激甲状腺免疫球蛋白)*主要表现:基础代谢率增高,喜凉怕热,易出汗;易饿,食欲旺盛,明显消瘦;过敏疑虑,多愁善感,喜怒无常,烦躁不安,失眠多梦,肌肉震颤;心动过速等。,158,甲低：,蛋白质合成,粘液性水肿,159,160,(二)对生长发育的作用作用：T4、T3具有促进组织分化、生长与发育成熟的作用(尤其对脑和长骨)。在胚胎期出生后的前4个月内，影响最大。,161,婴幼儿缺乏甲状腺素将患呆小病。预防呆小病应从妊娠期开始，积极治疗甲减和地方性甲状腺肿的孕妇；治疗呆小病必须在出生3个月前补充T4、T3,否则难以奏效。,机制：诱导某些生长因子的合成，促进N元轴突和树突的形成，促进髓鞘及胶质细胞的生长；促进长骨的生长发育；促进腺垂体分泌ADH，对GH有允许作用。,临床：,162,胚胎时缺碘或生后甲状腺功能低下的婴幼儿易患呆小症（克汀病）：智力低下、身材矮小。,163,呆小病,164,165,(三)对各器官系统的作用1.神经系统T4、T3具有促进CNS和交感神经系统的兴奋性。甲亢：烦躁、易激动，睡眠差且多梦，肌肉纤颤等；甲减：表情淡漠，行为迟缓，记忆力减退，终日思睡。,166,2.心血管系统T4、T3能使心率，心缩力，心输出量。T3能增加心肌细胞膜上的受体的数量，增强肾上腺素刺激心肌细胞内cAMP的生成；促进肌质网Ca2+释放，增强心缩力甲亢：心跳加强加快收缩压(组织耗氧量而相对缺氧小血管舒张外周阻力舒张压稍)脉压临床常用：(心率+脉压)-111=简易BMR计算法，初步诊断甲亢,167,3.其他甲状腺素可增加消化管的运动和消化腺的分泌。甲状腺素对NE的溶解脂肪作用、GH的长骨生长作用具有允许作用。甲状腺激素对维持正常的月经及泌乳也有作用。,168,下丘脑-腺垂体-甲状腺轴：自动控制回路的调节,三、甲状腺激素分泌的调节,其他：外周神经、激素等影响,甲状腺自身调节,169,甲状腺激素,(一)下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,1、TRH的作用下丘脑分泌的TRH经垂体门脉运输，作用于腺垂体TSH细胞膜上的特异受体，促进TSH的合成与分泌。,170,