生物信息学在创新药物研究中的应用ppt课件

生物信息学在创新药物研究中的应用，生物信息学在创新药物研究中的应用，生物信息学在创新药物研究中的应用，leadingcausesofdeath (u.s . 1999 ) number of % totalrankcausedeath1heart disease 725、19230.32malignantneoplasm549、19223.03 cerebrovasculardsease 167 3667.04 chronicclowers 1815.25 ACC标识97，8604.16 diabetes mellitus 68，3992.97 influenza，pneumonia 63，7302.78 Alzheimers disease 44， 5361.99nephritis和药物具有一定结合部位的最佳结构已经明确，特别是与药物相互作用的部位动物敲除该基因不会产生显着的不良影响，当然也需要一定的市场需求和销售量。 生物信息学在创新药物研究中的应用，药物目标识别的生物信息学方法：基因组数据库检索：通过生物信息学方法发现人类基因组序列与目标相似的潜在目标。 例如，通过从基因开始的预测和序列相似性搜索，可以在有效的目标家族中发现新成员。 EST数据库搜索：同源搜索、组织差异表达差异搜索：具有组织特异性表达的基因可能是特异性副作用较少的目标。 基因微阵列法和药物靶的预测： DNA芯片也称为基因芯片或DNA阵列(DNAarray )，使大量特定序列的寡核苷酸(DNA探针)在硅或玻璃等材料制成的支撑基板上有规律地硬化，与靶基因互补因为DNA芯片能够快速有效地获得前所未有的生物信息，所以能够发现与疾病相关的基因，在基因组水平上检测基因表达模式的特征谱，鉴定潜在的药物目标。 生物信息学在创新药物研究中的应用，蛋白质组学与药物靶标识别：应用蛋白质组学寻找新的药物靶标， 有以下方法：比较病情与正常细胞内蛋白表达的差异比较给药后病变与正常组织蛋白表达的差异从已知的生物活性中寻找新蛋白质作为药物靶从蛋白质间的相互作用中寻找新药物靶点进行验证。 生物信息学在创新药物研究中的应用，SNP研究和药物目标识别：单核苷酸多态性(SNP )主要指基因组水平上单核苷酸突变引起的DNA序列多态性。 利用生物信息学可以决定基因突变是否改变氨基酸产生影响。 不同个体对药物的敏感性和毒性反应有很大差异。 这主要由基因决定，特别是药物靶基因、药物代谢基因等单核苷酸多态性，会影响药物作用的强弱和药物代谢的差异。 因此，对应不同的snp个体应采用不同的个体化治疗，达菲是罗氏制药独自生产的抗流感药物，其共同名称为磷酸奥司他敏。 高致病禽流感曾引起全球恐慌。 美国FAD发现他米非而具有一定的治疗作用，瞬间成为抢劫品，但在日本有数百例儿童服药导致精神混乱的报道，2007年警告国民不要使用他米非而已。 北约杂志评论家质疑日本国内的利益集团和罗氏制药集团存在不恰当的利益关系，进行了虚假报道。北京大学魏丽萍课题组运用生物信息学分析，解释了亚洲人特异的单核苷酸多态性部位几乎所有疑问，生物信息学在创新药物研究中的应用，生物信息学在创新药物研究中的应用，药物目标检验技术，双方检验，目标即药物靶与疾病确实相关，药物靶副作用靶活性调节不可避免的严重副作用发生时，作为靶选择也不合适，生物信息学在创新药物研究中的应用， 基因水平： DNA芯片技术：可确定病细胞基因表达模式的特征谱，鉴定潜在药物靶标的基因敲除技术： DNA同源重组可破坏ES细胞(EmbryonicStemcell )，破坏特定内源基因的功能通过ES细胞获得其遗传基因丧失模式生物模型的过程称为基因敲除(geneknockout )，也称为基因敲除技术，通过基因敲除试验检测该基因丧失后是否有某种功能丧失，确认其靶点。 RNAi(RNAinterference ) :一种新的基因抑制技术，通过人为引入与内源靶基因具有同源序列的双链RNA，诱导内源靶基因的mRNA分解，达到阻止基因表达的目的。 双链RNA可以有效地特异性阻断该基因的表达，其机制类似于反义RNA技术，生物信息学在创新药物研究中的应用是通过构建基因表达谱：在某些特定状态下的细胞和组织的非极化cDNA文库， 通过收集cDNA序列片段并定性定量分析其mRNA组成，描述该特定细胞和组织在特定状态下基因表达的种类和丰度信息，并将制备的数据表称为基因表达谱。 该表达谱实际上从mRNA水平反映了细胞和组织特异性的表型和表达模式。 蛋白质水平关键技术：酵母双杂交、蛋白质组学、目标发现相关资源介绍，生物信息学在创新药物研究中的应用，生物信息学在创新药物研究中的应用，重点数据库和软件介绍： ttd : therapeutctarge 提供可用于治疗的蛋白质组合靶和核苷酸靶的信息，以及这些靶对应的靶疾病、靶路径和对应的药物/配体的信息。 drugadmeassocatedproteindatabase该数据库提供了有关药物吸收、分布、代谢和排泄的蛋白信息，目前包括321个蛋白条目。 提供了已知药物ADME(Absorption、Distribution、Metabolism、Excretion )相关蛋白的功能、相似性、基质/配体、组织分布及靶向性等信息。 trmp : therapeutilicallyrantmultiplepathwaydatabase是文献中报道的与可用于治疗的靶相关的multiplepathway信息、靶疾病的状况及与靶对应的药物/配体信息， 生物信息学在创新药物研究中的应用，9.3药物合理设计和筛选药物的合理设计和筛选是基于结构的药物设计和筛选或合理发展这种筛选的策略是将基于机制的筛选与药物的合理设计相结合。 据说理性药物发现的时代还没有到来。 药物的合理设计仍是一种辅助手段。 但是，筛选计算机药物将成为未来创新药物开发研究的新方法。 9.4药物设计的基本方法：传统药物开发主要从大量天然产物中筛选出来。 得到临床上可以使用的药需要花费很多时间和费用。 近年来，随着生物信息学的发展，对相当多的高分子三维结构进行了精密测定，使基于蛋白质和核酸结构的药物设计成为可能。生物信息学在创新药物研究中的应用、计算机辅助药物设计的两个问题：对接问题、确定药效结构问题、对接问题：通过将小分子配体置于受体活性部位，寻找合理的定向和定向，使配体与受体的形状和相互作用最佳匹配。 分子对接有两个核心问题。 寻找最佳结合位置的方法和评价对接分子间的结合强度的方法。 分子对接方法：主要用于从化合物数据库中寻找与受体生物大分子亲和性高的小分子，发现了新的引物化合物。 常用的软件是Dock和Flex，Dock是Kuntz集团在1982年开发的。 最新版本为DOCK5.0F1exX，是一种快速准确的灵活对接算法，在对接时考虑了配体分子的许多构象。 生物信息学在创新药物研究中的应用，生物信息学在创新药物研究中的应用，确定药效结构的问题：通过实验发现受体配体，利用配体的几何结构和化学特征，通过计算机辅助获得受体信息，得到此类药物的药效结构间接药物设计方法初期，人们对药物作用的靶分子往往不了解，从药物小分子化合物的结构和活性来总结认识药物分子的结构效应关系，进而只能设计药物分子，这种药物设计就是间接药物设计。 定量构效关系(quantitative structure-activity relationship，QSAR )是重要的间接药物设计方法。 定量构效法是指用几种数学统计方法建立一系列化合物的生理活性和某些性质与其物理化学性质的定量关系。 可以预测化合物的生理活性和某些性质，指导设计具有较高活性的化合物。 一旦确定了已知化合物的生物活性与其结构的定量关系，研究人员就可以在此关系的基础上改造化合物的结构，获得更高的活性。 现代药物设计大致可分为间接药物设计和直接药物设计，生物信息学在创新药物研究中的应用，直接药物设计方法：受体或受体与配体结合的复合体的三维结构已经知道，可以根据要点的三维要求设计新药结构。 受体蛋白只知道其组成的氨基酸顺序，不知道其空间序列，就可以根据同源蛋白模拟其三级结构，分为新的药物设计和数据库检索(或分子对接)两种。 新药物设计：根据受体活性部位的形状和性质要求，使计算机自动构建形状、性质互补的新分子，该新分子与受体活性部位很好地协调，有望成为新的领导化合物。 数据库和虚拟筛选：如果掌握了有关目标和目标结合化合物的充分信息，对大型化合物数据库的虚拟筛选非常有吸引力，可以作为寻找高吞吐量筛选和互补领导化合物的方法。 生物信息学在创新药物研究中的应用，9.5药物设计资源介绍，药物设计研究期刊，生物信息学在创新药物研究中的应用，药物设计蛋白结构数据库，生物信息学在创新药物研究中的应用，药物设计计算工具， 生物信息学在创新药物研究中的应用，9.6总结和展望利用生物信息学进行合理药物发现的时代尚未到来，但生物信息学在创新药物研究中的不可替代地位已经成为不争的事实，对新药的开发产生了深刻影响目前为止。 重要的是结合现代生物技术、信息技术、计算机辅助药物设计系统、化学技术等，提高筛选的命中率，减少药物合成和筛选的时间和投入，最终找到高效、低毒、具有预期药理作用的治疗药物。生物信息学在创新药物研究中的应用，思考问题：1，药物靶标名解2，引物名解3，生物信息学在创新药物研究中的作用主要讲述两个方面4，主要药物靶标5，分子对接的常用软件， 生物信息学在创新药物研究中的应用drugtargetatabsoption (吸收)Distribution (分布)M