抗真菌药的临床应用060618.ppt

11.06.2020,1,抗真菌药的临床应用,Longqicai（,11.06.2020,2,抗真菌药的发展史(1),1930年代末：灰黄霉素；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1949，制霉菌素；1956，两性霉素B；1958，灰黄霉素用于临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；1960，两性霉素B用于临床；1962，报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性；1969，咪康唑和克霉唑（局部）用于临床；1974，依康唑用于临床；,11.06.2020,3,抗真菌药缓慢的的发展史(2),1978，报道了阿莫罗芬的抗真菌作用；1979，咪康唑制剂在英国上市；1981，酮康唑口服制剂在美国上市；同年第一个烯丙胺类萘替芬进入临床试验；1987，开始发多烯类药物的脂质体制剂；1988，开始试验第一个刺白菌素类药物；19901992；氟康唑和依曲康唑在美国上市；19931995；报道了第二代三唑类抗真菌药物；19951996，第二个烯丙胺类特比萘芬，及两性霉素B脂质体制剂上市；1997，依曲康唑口服溶液制剂上市；2001，第一个棘白菌素类药卡波芬净上市。,11.06.2020,4,一、常用的抗真菌药,11.06.2020,5,抗真菌药的分类,唑类：包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等；丙烯胺类：特比萘芬、萘替芬等；吗啉类：阿莫罗芬等；多烯类：两性霉素B、制霉菌素等；其他：灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等。,11.06.2020,6,抗真菌药的作用机理,11.06.2020,7,唑类药物（azoles）,11.06.2020,8,唑类药物的作用机理,作用部位：真菌的细胞膜；抑制细胞色素P450依赖酶，麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；甲基化的固醇堆积，改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止真菌细胞的生长繁殖。部分唑类药高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用。,11.06.2020,9,唑类制剂,外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。包括：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病，包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。,11.06.2020,10,酮康唑（ketokonazole）,可口服，咪唑类广谱抗真菌药物。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用，但对曲霉、毛霉无抗菌作用。药动特点：胃肠道易吸收，po400mg2h后，血浓度56mg/L，个体差异大。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。可分布在皮脂，尿液、乳汁中；脑脊液中含量甚微。,11.06.2020,11,临床应用,口服酮康唑可治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，长期服药引起的肝毒性以及停药后复发。卫生部颁布不作为全身用药。现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。,11.06.2020,12,不良反应,厌食、恶心、呕吐等(10)胃肠道反应.Po800mg/d时，不良反应的发生率高达50.与食物同服或夜间服药有助于提高对药物的耐受性。肝功能异常、药物性肝炎是较重的不良反应。ALT,AST,AKP,LDH升高，持续数周；肝活检程肝炎样损害。大剂量（800mg/d）酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性乳房女性化。,11.06.2020,13,伊曲康唑(Itraconazole),11.06.2020,14,伊曲康唑特点,广谱:皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用。对毛霉无抗菌作用。药动学特点:口服吸收不完全，与高脂肪饮食同服提高吸收；胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少；高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高，停药后可维持24w；甲真菌病治疗结束后，药物在趾甲、指甲中可分别保持3m、6m。,11.06.2020,15,临床应用,治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病；对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效；还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。不良反应：不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶，安全范围较大。长期应用消化道不适，（100mg/L可有WBC和pt减少，要常规进行对外周血白细胞和血小板计数的检查。定期检查肝肾功能并注意对骨髓的抑制作用禁忌症：肝、肾功能损害，白细胞或血小板减小患者以及孕妇慎用。,11.06.2020,54,灰黄霉素（griseofulvin）,11.06.2020,55,灰黄霉素的作用机制和抗菌谱,结构类似于鸟嘌呤，进入真菌细内后，能竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA分子中，干扰真菌DNA的合成从而抑制真菌的生长。与微管蛋白结合，抑制真菌有丝分裂。灰黄霉素对真菌的菌丝体、细胞质和细胞壁也有损害作用。抗菌谱：窄谱。对皮肤癣菌有抗菌作用；对糠秕孢子菌和念珠菌属无抗菌作用。,11.06.2020,56,药代动力学特点,与高脂肪食物同服可增加药物的吸收。超微粒制剂吸收较好，服微粒制剂可剂量减半。口服灰黄霉素吸收后，药物经汗腺进入角质层，并与毛囊及甲的角蛋白结合，并在此处保持较高的浓度，从而阻止真菌的继续侵入，待病变组织代谢脱落后，由新生正常组织代替，达到治疗目的。经肝脏代谢成6-去甲基灰黄霉素，从尿液中排出。,11.06.2020,57,临床应用,用于头癣，尤其是黄癣的治疗；也可用于对其他治疗方法无效的体癣、股癣、手足癣、甲真菌病的治疗；还可用于叠瓦癣的治疗。对花斑癣及深部真菌病无效。不良反应：可有毛囊口脱屑、荨麻疹、光敏性药疹、肝脏损害、胃肠道反应、头晕、白细胞减少、蛋白尿、血管性水肿及心动过速等不良反应。禁忌症：肝功能异常、妊娠、卟啉病、光敏感、红斑狼疮、肿瘤患者、青霉素过敏者禁用。,11.06.2020,58,碘化钾（potassiumiodide）,抗菌谱：体外对孢子丝菌无抗菌作用，但用于治疗孢子丝菌病有特效。临床应用：治疗孢子丝菌病的首选药物，还可用作其它深部真菌病的辅助治疗。不良反应：刺激消化道粘膜，产生恶心、呕吐、腹泻、腹痛等；口中有金属味；碘过敏，表现为眼睑肿胀，打喷嚏、流泪、头痛、咽喉炎等，出现此反应后应立即停药。此外，还可以出现药物疹。禁忌症：麻风、结核、甲状腺肿大、碘过敏者禁用。,11.06.2020,59,青霉素（penicillin）,青霉素是治疗放线菌病的首选药物。,11.06.2020,60,环吡酮胺（ciclopiroxolamine）,作用机制：作用于真菌细胞膜。通过抑制营养物质的跨膜转运来耗竭真菌细胞内营养物质；高浓度时，还可引起细胞内钾离子等物质的外流。此外,它还可干扰菌体RNA的合成。抗菌谱：对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、新生隐球菌、双相真菌、曲霉、放线菌等有抑制和杀灭作用。对多种革兰阳性和阴性细菌、支原体、衣原体以及毛滴虫也有一定杀灭作用。,11.06.2020,61,临床应用,外用治疗甲真菌病。也可用于各种皮肤菌癣病、皮肤念珠菌病、花斑癣等的治疗。不良反应:轻微。常见有用药局部瘙痒和烧灼感。动物试验无致畸作用。,11.06.2020,62,作用于真菌细胞壁的药物,真菌细胞壁是真菌特有的一种细胞器，对维持细胞的生长和正常的生理功能起重要作用。真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。,11.06.2020,63,治疗真菌感染的困难,表浅和深部真菌病发病率上升：广谱抗生素、肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂和侵袭性操作的大量应用，致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低；毒性：真菌与人类细胞同为真核细胞，长期用药后对宿主有毒性；对氟康唑、依曲康唑、两性霉素B的耐药菌株增加。,11.06.2020,64,二、抗真菌药的进展,抗真菌药剂型的改进；真菌细胞壁抑制剂的投放市场；三唑类抗真菌药的迅猛发展；抗真菌药的药物相互作用。,11.06.2020,65,1.抗真菌药剂型的改进,11.06.2020,66,多烯类抗真菌药剂型的改进,11.06.2020,67,脂质体制剂的特点,靶向作用：脂质体能将药物靶向体内的预期位点以增强药物疗效，同时也能引导药物远离那些对毒性作用特别敏感的体内位点（位点回避传递）。持续或长效作用：脂质体常作为储存形式，包埋的内含物能缓释。维持释放的特点能利用来连续治疗，通过血循环或局部位点给药延长药物水平的周期，增加维持作用时间，并减少给药频率。保护作用：包埋在脂质体囊中水相内的药物能被有效保护，以抵抗宿主中的存在的各种有害因素（如降解酶）。反之，病人也能避免直接受到高浓度药物毒副作用的影响。,11.06.2020,68,脂质体制剂的特点,内化作用：脂质体能与靶细胞通过各种方式相互作用，促进那些由于物化特性不相适宜、以游离状态不能进入细胞的药物分子的胞内传递（如DNA分子）。增强作用：如药物是一种抗体，脂质体可作为疫苗免疫佐剂形式。生物可降解作用：具有类细胞结构，主要被网状内皮细胞吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，主要分布在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，提高治疗指数、减少药量和降低毒性。常规脂质体，长效脂质体，阳离子脂质体，pH敏感脂质体，温度敏感脂质体，空间稳定脂质体，聚合膜脂质体，光敏脂质体，磁性脂质体等。,两性霉素B不同制剂的比较,两性霉素B脂质体制剂的特点(1),治疗深部念珠菌病的有效率优于曲菌病；ABLC与L-AmB治疗隐球菌性脑炎的剂量为常规制剂的35倍时，疗效则与常规制剂相仿；L-AmB治疗组患者临床治愈率较ABLC和ABCD高；用5倍量的ABLC治疗念珠菌血症，疗效与常规制剂相仿三种含脂类制剂的肾毒性均低于常规制剂,输药后的即刻反应L-AmB发生率较ABLC，ABCD及常规制剂低，只有ABCD在首次用药时需用小剂量试验输药时间L-AmB最短(3060分钟)，ABLC每小时2.5mg/kg，ABCD每小时1mg/kg疗程中需监测肝、肾功能不宜作为一线药应用，仅适用于对两性霉素常规制剂无效（已用常规制剂总量0.5g）或不能耐受者,两性霉素B脂质体制剂的特点(2),11.06.2020,72,2.真菌细胞壁抑制剂投放市场,细胞壁是真菌特有的一种细胞器，对维持细胞的生长和正常的生理功能起重要作用。真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。细胞壁抑制剂主要分为3类:几丁质抑制剂;-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂;甘露糖蛋白的抑制剂.,11.06.2020,73,细胞壁示意图,11.06.2020,74,几丁质抑制剂,多氧菌素D（polyoxinsD）和尼柯霉素（nikkomycin）尼柯霉素Z和X的结构与几丁质合成酶的底物UDP-N-乙酰葡糖糖胺类似，竞争性抑制几丁质合成酶。哺乳动物细胞内不含几丁质合成酶，该类药可选择性地作用于真菌，降低毒副作用。抗菌谱相对较窄。经研究证实，尼柯霉素与氮唑类药物（氟康唑、伊曲康唑）联合应用会大大提高疗效。尼柯霉素Z正在进行治疗球孢子真菌病的期临床研究。目前，又筛出一个新型的几丁质合成酶抑制剂arthrichitin。arthrichitin克服了尼柯霉素抗菌谱窄的缺点，对念珠菌、隐球菌等具有广谱活性，但其活性还有待于进一步提高。,11.06.2020,75,葡聚糖合酶抑制剂(glucansynthaseinhibitors),脂环肽类：棘白菌素（棘球白素）、pneumocandins、aculeacins、WF11899、mulundocandins等等。半合成脂环肽：西洛芬净、阿尼芬净、美卡芬净、卡泊芬净、L-733560、L-731373等(结构见表2)。,11.06.2020,76,甘露糖蛋白的抑制剂,甘露糖蛋白是由甘露聚糖通过N-乙酰葡糖胺对天冬酰氨的N-糖基化或丝氨酸、苏氨酸残基的O-糖基化连接到蛋白质上形成的。此类抑制剂如:普那米星(pradimicins)和贝那米星(benanomicins)能在Ca2+存在的情况下,特异识别白假丝酵母细胞壁上的D-甘露糖苷,形成D-甘露糖苷普那米星/贝那米星Ca2+三元复合物,细胞完整性被破坏。电镜可观察到经普那米星处理后的白假丝酵母细胞表面损坏,伴随膜和壁的破坏。,11.06.2020,77,卡波芬净(caspofungin),用于念珠菌食道炎或口咽炎、侵入性曲霉菌病及其他抗真菌药治疗无效或不能耐受者,对卡氏肺孢菌也有作用。治疗曲霉菌病,活性高于三唑类抗真菌药治疗持续发热及中性粒细胞,作为经验性治疗其安全性、生存率及有效率与两性霉素B脂质体同样有效,并比其耐受性更好。治疗真菌感染和念珠菌菌血症有效,能杀灭正在生长的烟曲霉细胞。对治疗心内膜炎也有效。药动学特点：蛋白结合率为8097%,半衰期为911h,Vd9.67L。不良反应：发热、胃肠道不适和输液部位的刺激。,11.06.2020,78,米卡芬净(micafungin）,治疗食管念珠菌病以及预防造血干细胞移植患者的念珠菌感染。治疗念珠菌属及曲霉菌属很有效,并将作为治疗由念珠菌感染引起的一线药物；米卡芬净150mg/d+氟康唑与单用氟康唑200mg/d比较，镜检治愈率、临床治愈率及真菌清除率等治疗评价均相近,对造血干细胞移植术患者的念珠菌感染也有相似作用；在肝移植患者中,最佳预防剂量为40-50mg/d,同时血液渗透对米卡芬净的药动学无影响治疗角膜真菌感染（未定论）。,11.06.2020,79,米卡芬净的不良反应,健康志愿者和患者在用药后可能出现肝功能异常；部分同时给予米卡芬净钠和其他药物的患者可出现过肝功能失调、肝炎，甚至恶化为肝衰竭；可能导致患者血尿素氮和肌酐水平升高，个别病例可出现肾功能失调和急性肾功能衰竭；肾功能检查异常患者应密切留意肾功能变化情况。部分患者在米卡芬净钠治疗过程中可出现溶血和溶血性贫血。,11.06.2020,80,阿尼芬净(anidulafungin）,广谱抗真菌药,具有多烯类(如两性霉素B)的杀菌效果,同时不具有吡咯类(如氟康唑等)引起的抗药性治疗食管性念珠菌病和所有曲霉菌病。不会与吡咯类或两性霉素B之间产生交叉耐药当与慢性免疫抑制剂环孢素联用时,机体对安多芬净有良好的免疫耐受性对于治疗侵入性念珠菌病和侵入性曲霉菌也有效果,不良反应：静脉炎或血栓性静脉炎、头痛、呕吐和发热等。,11.06.2020,81,各抗真菌药对念珠菌属的体外活性比较,1.ArevaloMP.AntimicrobChemother,2003,51:1632.TakakuraS,FujiharaN.AntimicrobChemother,2004,53:2833.PfallerMA.ClinMicrobiol,2001,39:39524.PfallerMAClinMicrobiol,2001,39:32545.PfallerMA.ClinMicrobiol,2001,39:4387,11.06.2020,82,3.三唑类抗真菌药进展迅猛,11.06.2020,83,第1-3代唑类抗真菌药,11.06.2020,84,4.抗真菌药的药物相互作用,11.06.2020,85,与抑制胃酸分泌的药物，如奥美拉唑、西咪替丁等同服会抑制伊曲康唑的吸收。伊曲康唑通过抑制奎尼丁在肝脏中的代谢，同时减少其肾清除率，使奎尼丁血药浓度增加，半衰期延长。伊曲康唑能使地高辛肾清除率降低，血药浓度增加。伊曲康唑还可使辛伐他汀等HMA-CoA还原酶抑制剂的血药浓度明显升高，骨骼肌毒性增加。,伊曲康唑的药物相互作用,11.06.2020,86,伊曲康唑使钙拮抗剂非洛地平的血药峰浓度增加近9倍，两者合用后，患者血压及心率有显著的变化。伊曲康唑还可延长三唑仑、咪哒唑仑、螺环酮等镇静催眠药的半衰期。伊曲康唑可抑制他克莫司代谢，使其血药浓度增高，肾毒性增加。与环孢霉素或他克莫司合用时，应注意监测肾功能和血药浓度，必要时适当调整用药剂量。,伊曲康唑的药物相互作用,11.06.2020,87,伊曲康唑的药物相互作用,与抗组胺药物特非那定、阿斯咪唑等同时服用，可延长其半衰期，导致严重心率失常，应避免与此类药物同时服用。华法林与伊曲康唑同时服用时可使其抗凝作用增强，二者同时使用时要注意监测凝血酶原时间。伊曲康唑与利福平同服时，会导致伊曲康唑血药浓度下降，其抗真菌作用明显减弱。,11.06.2020,88,与利福平同服可致氟康唑血药浓度下降。与苯妥英钠同服可减少其消除，两者同用时需监测苯妥英钠的血药浓度。氟康唑能延长环孢霉素的半衰期，使其血药浓度升高，二者同用需监测环孢霉素的血药浓度。与降血糖药（甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列齐特等）合用，能延长氟康唑的半衰期，提高降糖药的血药浓度。与华法林合用，能使其抗凝作用增强，同时接受华法林抗凝治疗的患者需严密监测凝血酶原时间。,氟康唑的药物相互作用,11.06.2020,89,灰黄霉素，特比萘芬的药物相互作用,灰黄霉素能促进华法林的代谢，减弱其抗凝作用。与苯巴比妥同时服用时可使灰黄霉素吸收减少，并诱导肝药酶产生，使其代谢加速，降低其抗菌活性。与类固醇类避孕药同服，可导致避孕失败。特比萘芬与肝药酶诱导剂利福平同时应用，可导致特比萘芬的血药浓度下降；相反，与西咪替丁等肝药酶抑制剂同时用，可致特比萘芬血药浓度升高。,11.06.2020,90,伏立康唑的药物相互作用,伏立康唑与特非那定、阿司咪唑、西沙必利、喹诺酮类药物有相互用。使环孢素、他克莫司和泼尼松的血药浓度升高。而苯妥因钠、利福平可使本品血药浓度下降。与华法林同用可增强其延长凝血酶原时间的作用。与其他唑类药物不同的是，与雷尼替丁、西咪替丁没有药物相互作用；也不影响地高辛的药代动力学性质。,11.06.2020,91,两性霉素的药物相互作用,两性霉素B与氨基苷类抗生素、环孢霉素等肾毒性药物合用，能增强其肾毒性；5-氟胞嘧啶与两性霉素B合用可起协同抗真菌作用；与唑类药物合用可致抗真菌作用下降。,11.06.2020,92,5-氟胞嘧啶药物相互作用,与骨髓抑制剂同时使用可增强其血液系统毒性；与两性霉素B同用可使5-氟胞嘧啶自肾排出减少。,11.06.2020,93,三、深部真菌感染的治疗,深部真菌感染的定义：除表皮、毛发、甲床以外，侵犯内脏、皮下组织、皮肤（角质层以下）和粘膜的真菌引起的感染都成为深部真菌感染。,11.06.2020,94,深部真菌感染常见致病部分深部真菌病的主要临床表现,11.06.2020,95,部分深部真菌病的主要临床表现,11.06.2020,96,治疗原则,根据感染部位、病原菌种类选药疗程较长，一般6-12W，脑膜炎、心内膜炎、皮下真菌感染更长严重感染，协同用药，静脉用药，杀菌药去除诱因，积极治疗基础病，增强机体免疫防御功能必要时外科手术去除病灶或脓肿切开引流,11.06.2020,97,治疗深部真菌病的药物选择,11.06.2020,98,两性霉素B（1）,除对癣菌、放线菌、奴卡菌和部分曲菌较差外，几乎对所有真菌有较强抗菌作用。用法：静注：小量开始，逐渐加量，总量1.5-3g，疗程1-3m；1mg+5%GS500ml2、3日递增3-5mg/d每日递增5mg/d0.5-0.7mg/Kg/d鞘内注射：0.025-0.1mg/次渐增至最大量0.5mg/次，2-3日1次，总量15mg,11.06.2020,99,两性霉素B（2）,不良反应：寒战、高热、头痛、肾损、低钾、血栓性静脉炎、肝损、皮疹、眩晕、视力减退、抽搐、心肌损伤、室颤、贫血、血小板减少；注意事项：GS溶解（pH4.2），避光，监测及处理。,11.06.2020,100,氟胞嘧啶,抗菌谱：隐球菌、念珠菌、部分曲菌、着色真菌用法：100-150mg/Kg，口服分3-4次，静脉分2-3次易耐药，常与两性霉素B合用不良反应：胃肠道反应，皮疹等过敏反应，转氨酶升高、血象降低,11.06.2020,101,氟康唑,抗菌谱：新型隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌等用法：深部真菌感染：首剂400mg，之后200-400mg/d，静脉、口服不良反应：胃肠道反应，皮疹，转氨酶、肌酐一过性升高,11.06.2020,102,念珠菌败血症（1）,病原菌：白色念珠菌为主，热带假丝酵母菌、克柔念珠菌也常见。症状：长期发热，广谱抗生素治疗无效，伴畏寒、心动过速、血压下降、或激素治疗后无发热但全身衰竭等，常被严重原发病的临床表现掩盖。伴有肾、心（特别是心内膜）、胃肠、肺受累。眼底可有渗出，特征性皮炎（四肢皮肤无痛性、质坚的结节状损害）。,11.06.2020,103,念珠菌败血症（2）,治疗原则：早期、大剂量、长疗程、静脉、杀菌、去除诱因、治疗原发病、外科手段重症：首选两性霉素B脂质体+5-Fc；轻症：氟康唑、伊曲康唑,11.06.2020,104,抗真菌药的合理应用,深部真菌感染的预防性治疗适应证:粒细胞减少的血液病患者,骨髓、心、肝脏移植者或ICU危重患者。深部真菌感染治疗：注重对高危患者的识别;对可疑深部真菌感染的高危者开展经验性早期治疗。,11.06.2020,105,如何识别有深部真菌感染的高危患者？,近期曾接受手术、中心静脉留置三腔导管、器官移植、免疫抑制状态、胃肠外营养、使用广谱抗厌氧菌的抗生素、癌症、急性肾功能衰竭、休克;应用干扰素，万古霉素，脂肪乳，肾上腺皮质激素;中性粒细胞减少、HIV感染、气管与切开、放置尿管、机械通气、创伤、烧伤、腹部手术、长期ICU危重者、糖尿病、新生儿、血液透析、低体重婴儿、营养不良、多次输血、腹泻、急性重症胰腺炎、复发性胃肠道穿孔或吻合口瘘、肝功能衰竭。,11.06.2020,106,依据什么指标判断队深部真菌感染的高危者开展经验性早期治疗？,(1)念珠菌在高危患者中发病率高;(2)定殖在预测侵袭性感染方面的重要性;(3)真菌感染的确诊有一定困难;(4)延迟治疗可明显增加死亡率;(5)经验性应用抗真菌药,如氟康唑安全性相对较高。,11.06.2020,107,经验性早期治疗深部真菌感染所必需的条件,(1)具备发生真菌感染的高危因素;(2)具备临床症状、体征;(3)具备真菌寄殖证据;(4)达到经验性早期治疗标准。,11.06.2020,108,经验性早期治疗的标准*,(1)对积极的抗细菌治疗无反应;(2)伴有多器官功能不全或DIC的发生;(3)伴有发烧38.5或低体温2h),且对容量复苏无反应;(4)高危患者同时在两个部位,两次以上找到真菌、菌丝;血、无菌体液培养得到阳性结果;(5)高危患者发现眼内炎(眼底检查有白色毛状渗出物)。当患者临床病情达到上述标准时就可以开始考虑使用抗真菌药,而不是等获得血培养的阳性报告才开始治疗。,*张石革等:抗感染合理用药专家圆桌会纪要.中国医院用药评价与分析2005;5(5):259-263,11.06.2020,109,选择和应用抗真菌药前须鉴定3要素,有无真菌感染;何种类型的真菌感染;对何种药物敏感或是否耐药。,11.06.2020,110,深部真菌感染的预防性治疗适应证是什么？,粒细胞减少血液病患者；骨髓、心脏或肝脏移植者；ICU内危重患者进行预防性用药?（未定论）。,11.06.2020,111,深部真菌感染的合理用药,当一种抗真菌药发生耐药或处于MIC临界浓度时,需大剂量联合给药;如联合治疗失败要采用手术去除感染病灶,并注意提高患者的免疫能力；妊娠期妇女仅在严重真菌感染或危及生命时慎用抗真菌药（高剂量可致畸），妊妇及哺乳期妇女不用,2y不推荐应用;*三唑类在肝内代谢,与多种药物可发生相互作用,用药时需注意。,*JohnsonLB.Anewtriazoleantifungalagent.ClininfDis,2003,36(5):630-637,11.06.2020,112,深部真菌感染的合理用药,严重肾功不全者禁用两性霉素B,但两性霉素B脂质体可用,应减量并监测肾功能;氟康唑用量应按清除率(而不是血清肌酐)酌减,伊曲康唑在肌酐清除率30ml/min时禁用;伏立康唑在肌酐清除率50ml/min时禁用,但可口服。卡泊芬净在急性肾功能衰竭时无明显副作用,可按常规剂量使用；中、重度肝功能不全者,应慎用两性霉素B、伊曲康唑、氟康唑,并严密监测肝功能。卡泊芬净首剂70mg/d,以后35mg/d；长期应用者应监测肝功能指标尤其在治疗初始应监测肝酶水平,如出现恶心、疲乏,伴灰白色粪便、棕色尿或黄疸等肝毒性症状时,立即停药。,11.06.2020,113,深部真菌感染的合理用药,联合用药的最佳联用方案：氟康唑400600mg/d两性霉素0.5-1.0mg/kg/d10-14d。体外证实,特比萘芬三唑类(氟康唑、依曲康唑、伏立康唑)有协同作用1,2,临床上亦有成功治疗耐氟康唑的口腔念珠菌和腐霉菌感染的病例3。同时服用利福平、苯巴比妥和苯妥英钠可使伊曲康唑的血浆浓度降低,伊曲康唑可使环孢素的浓度升高。治疗期间不宜服用特非那丁、阿司咪唑、西沙必利、咪唑哒仑和三唑仑。,1.RyderNS.MedMycol,2001,39(1):91-95.2.RyderNS.Mycoses,1999,42(2):115-119.3.GhannoumMA.ClinDiagnLabImmunol,1999,6(6):921-923.,11