第三章-外周神经系统药物-2.ppt

二.乙酰胆碱酯酶抑制剂，定义：抑制乙酰胆碱酯酶，可以促进被称为抗胆碱酯酶(抗胆碱酯酶)的乙酰胆碱积累。因为与胆碱受体不直接作用，所以属于间接胆碱能剂。根据酶和结合力分为两类：可逆性抗胆碱酯酶(这种药物与乙酰胆碱酯酶的活性中心相结合，可以暂时停用酶，但其结合力不强，经过一定时间后，胆碱酯酶能恢复活性)。重症肌无力、青光眼的治疗；用新上市的药物治疗阿尔茨海默病。)，不可逆抗胆碱酯酶(这种化合物可与胆碱酯酶共享结合，结果复合物难以水解，不能恢复胆碱酯酶的活性，因此被称为不可逆抗胆碱酯酶。胆碱酯酶长期被抑制，对人体有害，常用于杀虫剂和战争毒。)，抗胆碱酯酶药，生物碱：毒物4级铵：溴化酶的明叔胺盐酸盐：盐酸多氯联苯的不同种类，1，结构：代表性药物：溴化辛斯的名，2，因此，乙酰胆碱的积累变长，乙酰胆碱作用是乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂。4，化学性质，(1)水解反应：该产品性质比较稳定，不易水解。但是，与氢氧化钠溶液一起有热，酯键可以通过水解产生二甲基氨基苯酚和二甲基氨基甲酸甲酯。后者是闻起来像胺的二甲胺，可以进一步水解。(2)识别反应：水解法制二甲基氨基苯酚可与重氮苯磺酸试剂耦合，生成红色偶氮化合物。4，临床应用：主要用于重症肌无力及术后肿胀和尿潴留。副作用：大量的情况下会引起恶心，呕吐，腹泻，眼泪，唾液等，可以对抗阿托品。5、体内代谢，溴辛明口腔后肠部分损伤，故口服剂量大于输液容量。虽然没有口服尿内原型药物排出，但可以检测到两种代谢物质，即溴化酯水解物3-羟苯基三甲基铵。抗胆碱能神经系统、低病理状态、准胆碱能药物治疗、过度兴奋引起的病理状态、药物治疗、抗胆碱能药物不是兴奋性受体，而是阻碍胆碱能神经递质或准胆碱能物质与受体结合的抗胆碱能药物、抗胆碱能受体拮抗剂等类。1 .概念，N2受体阻断剂：(肌肉松弛剂：神经肌肉)，根据药物的作用部位和胆碱受体亚型的选择性，M受体拮抗剂，N1受体阻断剂(抗高血压剂：心血管系统)，2。分类，n受体拮抗剂，Solana alkaloids m受体拮抗剂，合成m受体拮抗剂，阿托品，东莨菪碱，阿尼索丁等。溴氯胺酮、佛罗伦萨针(M1)、希瓦辛(M2)等。作用机制，非脱极化肌松剂，脱极化肌松剂，1，m-胆碱受体拮抗剂，抗胆碱阻断剂最先使用的是阿托品代表的solanaceae alkaloids，阿托品的结构变化，合成惊厥剂和合成瞳孔药物开发。m受体拮抗剂，solanae alkaloids m受体拮抗剂，合成m受体拮抗剂，2，代表剂：硫酸阿托品，1)结构和命名，东莨菪碱，3，3，东莨菪碱，东莨菪碱，天然(-)东莨菪碱是S-构型。阿托品是山莨菪碱的外消化体，抗胆碱活性主要发生在s-(-)-山莨菪碱，因为山莨菪碱在分离提取过程中容易脱拉。S (-)-东莨菪碱抗胆碱作用比拉塞米阿托品强2倍，但左撇子中央兴奋作用比右手体强850倍，毒性大，因此使用临床上更安全、更容易制造的外部消化体。因此，外消化体阿托品在临床上的应用。S-(-)-托特山、椅子、船、阿托品是东莨菪碱和a-羟甲基苯基(东莨菪碱)形成的酯，也称为东莨菪碱，有两种稳定的结构形式。2)化学性质，东莨菪碱，半东莨菪碱，阿托品分子的酯键容易水解。在弱酸性或中性条件下稳定，酸性提高或碱性时容易水解，产生东莨菪碱和拉塞米斯科波拉酸。PH3.54.0是最稳定的，因此在准备注射硫酸阿托品时，通常用盐酸液(0.1毫升/L)调节溶液PH，加入1%氯化钠作为稳定剂。水解反应，碱性：阿托品分子有原生三胺氮原子，碱性强，水溶液中酚酞红，可与HCl、H2SO4等酸形成稳定盐，临床使用硫酸盐。光学旋转性，有3个手性碳原子，但由于1-氮桥连接，引起了分子内的拉丁，因此没有光学旋转。为了外面的消化。维塔利反应：阿托品加热时水解生成的东莨菪碱，硝化后生成三硝基衍生物。在氢氧化钾酒精溶液中，深紫色第一次显现，后来变成深红色，最后的颜色消失了。东莨菪碱的特定反应。阿托品，同情反应，氧化反应：加热阿托品和硫酸、重铬酸钾，水解产生的东莨菪碱容易氧化，产生苯甲醛，具有苦杏仁味。沉淀反应：阿托品可与大部分生物碱发色剂及沉淀剂反应。3)可通过合成途径、提取或完全合成方法制造；4)代谢：阿托品、胃肠吸收、粘膜、眼睛、皮肤、吸收、阿托品在肝脏调节，产生多种代谢物质，包括托特和托特酸。5)临床应用：阿托品对周围及中枢性胆碱受体拮抗作用解除平滑肌痉挛，抑制汗腺分泌、抗心律失常、抗休克。用于各种内脏酸痛治疗，麻醉前给药术，盗汗，心动过速及各种感染，中毒性休克治疗的临床应用。用于治疗纤毛炎症及瞳孔的眼科、有机磷酸酯抗胆碱酯酶中毒抢救。solanaceae alkaloalkaloanine，anisodamine(阿托品)，solanaceae，分离，阿托品，solanaceae，20世纪60年代我国学者在青海，四川，anisodamine，化学结构和活性关系：中枢作用的活性序列(与氧桥和羟基相关):氧桥增加分子亲疏性，加强中枢作用。羟基增加分子极性，削弱中枢作用。东莨菪碱阿托品(无厌氧腿部羟基) (无有氧腿部羟基) (仅厌氧腿部，羟基)，对中枢神经系统有明显的抑制作用，镇静剂，最弱的中枢效果，兴奋性呼吸中枢的作用，合成m胆碱受体拮抗剂为了寻找选择性高、效果强的合成药物，对阿托品的化学结构进行了改造。但是，大部分合成药物在临床上的应用作用、副作用等方面与阿托品相似。但是，随着m受体的多种亚型(M1，M2，M3)的发现，对亚型受体有选择性作用的合成m胆碱受体拮抗剂也取得了快速发展，如M1受体拮抗剂佛罗伦萨素和其类似物泰伦西平等。2)代表药物溴丙基胺泰林，1，2，3，4，5，6，7，8，10，9，(1)结构，溴丙基胺泰林和唑试液沸腾，酯键水解，钠锡林。用稀盐酸中和酸固体沉淀。硫酸的情况下，暗则呈黄色或橙色，绿色有点荧光。(2)物理、化学性质，(3)临床用途溴丙胺是阿托品结构改造中开发的合成抗胆结石药物之一。外周抗胆碱效果和弱神经节阻滞效果强。以胃肠平滑肌的选择性为特征。、4)M受体亚型选择性拮抗剂、芘西平、芘西平、tiron西平、telen-n-zepin、m1、M4、胃和十二指肠溃疡、慢性阻塞性支气管炎、奥坦-fold-pao-NEPAD、喜Himbacine、M2、窦西因此，氨基乙醇酯被认为是“功效的基本结构”。阿托品的酰基部分含有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键。很明显，大群酰基对阻断m受体功能很重要。合成m受体拮抗剂结构通过，(1)R1和R2部分是较大的组，通过疏水性或范德华力与m受体结合，阻碍乙酰胆碱和受体的接近和结合。如果R1和R2是碳环或杂环，则可以产生很强的拮抗活性，特别是在两个环不同的情况下，活性更好。R1和R2还能厚合成三元氧蒽环。但是，环组不能太大，例如当R1和R2是萘时没有活性，空间阻力效果可能干扰与m受体的结合。3)合成m受体拮抗剂的结构-活性关系：(2)R3可以是h，OH，CH2OH或CONH2。如果R3是OH或CH2OH，则通过形成氢键，与受体的结合比R3是h时抗胆碱活性更强，因此大多数m受体激动剂R3是OH。(3)X为酯键-COO-，氨基醇酯X为-O-，氨基醚类去除X，R3为OH，氨基醇去除X，R3为h，R1去除酚苯基氨基酚X去除酰胺或X，R3为甲酰胺，氨基酰胺类，(4R4、R5通常建议使用甲基、乙基或异丙基等较小的烷基。n的牙病患者也可以形成杂环。(5)环取代基到氨基氮原子的距离最好为n=2，碳链长度一般在24个碳原子之间，延长碳链会导致活性下降或消失。2，n受体拮抗剂，1。n受体拮抗剂的功能1)神经节阻断剂，交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，在神经节阻断神经冲动的传递，主要起到降低血压的作用，被其他抗高血压药取代。2)与神经肌肉阻断剂、骨骼肌神经肌肉连接处运动终瓣上的N2受体结合，在神经肌肉连接处阻断神经冲动传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助剂。2)神经肌肉阻断剂，作用期待：去极化(depolarizing)肌松药与N2受体结合，使受体兴奋，使钟膜和相邻筋膜的长时间去极化，阻止神经冲动的传递，使骨骼肌松弛。无脱极化(nondepolarizing)肌松药与乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，没有内在活性，无法激活受体，但通过切断乙酰胆碱与N2受体的结合和脱极化，使骨骼肌松弛，也称为竞争肌松药。可以注射抗胆碱酯酶逆转剂。生物碱N受体拮抗剂氯丁羟索奎诺林N受体拮抗剂苯磺芬酸铵拮抗剂泮库莫铵，取决于化学结构和来源：苯磺酰中庭atruriumesilate，(1)结构特征分子的对称因素等，异构体的数量减少了。在这些异构体中，使用1r-cis，1R-cis的顺苯磺酰亚氨的活性最强，是苯磺酰氨的3倍，不引起组胺释放或心血管副作用，已经在临床上使用。分子内对称的二次亚铵结构可以取代b上吸入电子组的四次亚铵氮原子，从而在体内生理条件下产生非酶Hofmann去除反应和非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，N-甲基四氢罂粟和其他代谢产物。(1)结构特征，(2)稳定性，苯磺酰亚特拉津铵避免对肝、肾代谢的依赖，解决其他神经根阻断剂应用中的大缺陷之一积累中毒问题。苯磺酰中庭的非去极化肌肉松弛效果强，速度快(1-2分钟)，维持时间短(约0.5h小时)，不影响心脏、肝、肾功能、积累性，是相对安全的肌肉松弛剂。在制造和储存苯磺酰亚特拉津铵注射液时，要注意pH和温度对稳定性的影响。霍夫曼去除和酯水解都是碱催化的，酯水解也是酸催化的，因此在pH3.5中最稳定。温度低会降低反应速度，因此准备注射时应调节ph=3.5并保存在2-8 。(3)临床用途，(5)类似药物，近几年临床应用这种药物开始慢，保持长，长期使用的药物有多氯铵和三氯铵；后者是快速启动、保持短、短的药。两者都更安全。半氨pancuroniumbromide，半氨为5a雄类固醇衍生物，分子内手性中心配置为2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R其结构的中央a和环d部分有一个像乙酰胆碱的结构片段，属于二次季铵结构的肌肉松弛剂。是男性类固醇衍生物，但没有男性荷尔蒙效果。1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，1