2017年药品检查报告

附件一2017年度药品检查报告(中文版)前言2017年，原国家食品药品监督管理总局组织开展了药品注册生产现场检查、仿制药一贯性评价现场检查、药品GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品海外生产现场检查、流通检查及国际观察检查共计751个项目。2017年完成各种药品检查任务一览表检查工作。检查企业数/品种数派出所数派遣总人数药品注册生产现场检查5247168仿造制药的一贯性评价检测12838药品GMP跟踪检查4282961234药品飞行检查5755183进口药品的海外生产现场检查5141148药品流通检查6762202国际观察检查848492合计7515932065第一节药品注册生产现场检查根据药品注册管理办法 (国家食品药品监督管理管理局令第28号)、药品注册现场核查管理规定等法规文件的要求，实施药品注册生产现场检查、原因检查，并根据关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告 (国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号)进行模仿药品质量和治疗效果一致性评价的药学、生产现场检查一、检查基本情况2017年有68个检查任务，派遣了47个检查组168人在现场检查了52个品种。 完成现场检查报告书的有45件，其中42件，不是占93.3%的3件，而是占6.7%。图1-1最近5年的药品注册生产现场检查任务数量图图1-2 2017年注册生产现场检查剂型分布图二、发现的主要问题2017年在现场发现的问题中，申报资料不真实、数据无法跟踪等，数据可靠性问题不再被强调。 这与2017年度注册生产现场检查任务大部分通过临床试验数据审计，企业在研发过程中普遍重视数据可靠性问题有关。 但是，认可上市前的药品GMP适应性问题很多，企业在药品开发过程中质量管理体系建设薄弱，缺乏对药品GMP适应性的关注。 2017年度企业在研发中发现存在生产质量管理规范执行不足、偏差和超标调查不充分、技术验证不科学等问题。 具体情况如下：(一)试制或技术转让中药品GMP规范执行不足目前，很多企业都意识到从研发到生产的技术转移需要质量管理，但还不够。 个别企业还没有将这个过程纳入药品GMP系统，人员职责不明确，生产部门对品种技术知识不足，研发部门实施技术验证却不完全遵守药品GMP规定等现象。(2)偏差、超标的结果调查不充分有时无法及时调查偏差、超过标准的结果，有时调查得很深、不完全，无法充分调查所发生的根本原因。 特别是发现稳定性试验数据偏离了倾向的异常数据，没有得到充分重视，没有立即实施调查，后期寻找原因变得非常困难。(3)技术验证不科学，不充分有些企业对产品和技术前期的研究不足，对技术的理解不足，药品技术验证方案的设计不科学。 流程验证的偏差无法按照药品GMP的要求进行记录分析，无法找到根本原因制定纠正预防措施。 个别企业以连续生产的3批合格品为工艺验证的标准。三、仿制药质量和疗效一致性评价的现场检查工作2017年11月23日，原国家食品药品监督管理总局开始了对第一个仿造制药一贯性评价品种的原因检查。 最初现场检查的7个品种都在完成立卷审查的基础上展开，共派遣了6个检查组对7个品种的7个研发和生产部门进行现场检查。 另外，本年度还对5个品种(包括2家企业)的原研地产化产品进行了现场检查。 具体的检查品种如下表所示表1-1原研地产化现场检查品种序列号。检查品种规格检查企业1日本纪念碑30毫克拜耳医药保健有限公司2阿卡多糖药片50毫克； 100毫克3利斯佩里顿1毫克； 2毫克西安杨森制药有限公司4盐酸氟硅酸胶囊5毫克5唐佩里顿电影5毫克； 10毫克表1-2仿造药的一贯性评价现场检查品种序列号。检查品种规格检查企业1阿尔法骨化酒精片0.5g； 0.25g克重庆药友制药有限责任公司2盐酸结晶片25毫克湖南洞庭药业股份有限公司3草酸西酞普兰10毫克湖南洞庭药业股份有限公司4阿莫西林胶囊0.25g克浙江康恩贝生物制药有限公司5阿托伐他汀钙10毫克； 二十毫克北京嘉林药业股份有限公司6苯磺酸氨氯地平5毫克(用C20H25ClN205计算)江苏黄河药业股份有限公司7恩奇卡韦分散片0.5毫克江西青峰药业有限公司第二节药品GMP跟踪检查2017年药品GMP跟踪检查遵循“以风险为基础、以品种为基础”的原则，采用“双随机”、“回顾”等各种方式，在总结过去两年的跟踪检查经验的基础上，综合分析国家检查、不良反应监测等风险信号制定国家药品检查计划一、检查基本情况根据2017年国家药品检查计划，预计在2017年对315家风险高的企业和150家“双随机”提取的企业实施跟踪检查。 其中37家企业因药品GMP认证不合格、药品GMP证明书被回收、没有相应的药品批准号码等原因不具备现场检查条件。 年完成药品GMP追踪检查428家(478家)，比2016年增加了234%。 在跟踪检查中发现问题的企业已经依法处理。表2-1检查小组的情况检查总数(家)检查组数检查员的人数4282961234表2-2调查分布分类检查数量(家次)风险高的企业上次跟踪检查的结论有不合格、重大缺陷或主要缺陷超过3项、发出警告的企业、海外药品监督机关发现问题的企业、需要登记生产现场检查进行跟踪检查的企业、2015年原国家食品药品监督管理总局公布的企业等114疫苗类生物产品生产企业39血液制品生产企业262016年发现国家检查不合格和检查存在很多问题27不良反应监视发现了PS和警报事件8单发检查品种123双随机检验企业麻醉药、精神药物和药品类容易建立有毒性的生产企业15中药和饮片482016年省认证企业30中药提取物15生化药物17中药注射剂16合计单位：家次478单位：房子4282017年药品GMP跟踪检查结果不符合的企业为37家，占8.6%，发出警告的企业为108家，占25%。 具体分布如下：图2-1 2017年跟踪检查不符合企业分布情况图注：检查不合格的原因有严重违反药品GMP、疑似违法、产品质量不稳定等多种因素，不合格的处理措施因原因而异。二、发现的主要问题(1)整体情况在428家药品生产企业的检查中发现了药品GMP缺陷4339件，其中药品GMP正文部分缺陷3512件，计算机化系统附录缺陷224件，无菌药品附录缺陷200件，中药饮片缺陷116件。图2-2跟踪药品GMP检查缺陷项目的分布情况如图2-2所示，在质量管理和质量保证部分发现的缺陷最多，共计1205条，占全部缺陷的28%，其次是文件管理，占16%。再次是设备，占10%。分析提出缺陷的条款，统计频率超过20次的条款，如图2-3所示图2-3药品GMP跟踪检查不符合条款分布时图注：“计”表示计算机化系统的附录，“无”表示无菌药品的附录缺陷最多的条款是第223条(药品检查)，第27条(人员培训)，第3位是第266条(产品质量评价分析)，第4位是第175条(批量生产记录)，第5位是第250条(偏差调查和预防措施)。总体来看，目前我国药品生产企业存在的问题集中在质量管理和质量保证、文件管理、设备、材料和产品、确认和验证、计算机化系统附录、现场和设施、无菌药品附录、机构和人员、生产管理、中药饮片附录、确认和验证附录、抽样附录和质量管理等。 上述缺陷占总缺陷的95%，其中前8项占80%。 常见的问题如下。1、药品检验操作不符合要求，部分分析方法未经确认，检验用对照品、标准物质和菌种管理不规范，相关检验记录管理不足，记录信息不完整，可追溯性差2、训练管理不符合要求，训练计划和训练方案不太明确，部分人员训练效果差，GMP相关工作内容不培训3 .产品质量评审规定不合理，评审内容不复盖产品的重要信息，评审数据与实际情况不符，无法采取措施来评审发现的异常情况4 .批量记录信息不完整、可追溯性差、记录不规范、不及时等情况5 .偏差管理系统没有有效发挥作用，部分偏差没有实施偏差调查，部分偏差调查不充分6 .流程规程中部分操作的记述和记述欠缺，部分信息变更后，没有立即修改流程规程。7 .材料管理不规范，相关标志、记录信息不完整，可追溯性差，存储环境不符合要求8 .在计算机化系统附录中，主要存在权限设定不合理、电子数据管理不足、审计跟踪功能不完善等问题。9 .无菌药品附录中，培养基模拟灌装试验和清洁地区监控的问题比较集中，包括培养基模拟灌装试验不科学、清洁地区监控记录不包含在批量生产记录中等。通过分析检查不合格企业的缺陷，引起不合格的主要问题如下1 .有重大数据可靠性问题，修正系统时间后，重要数据无法跟踪，原始记录、原始图像、原始数据和计算过程欠缺，原始记录内容不一致，不正确修正积分参数，应用图像，生产和检查记录管理混乱，事先记录2 .质量管理体系不能有效发挥作用，存在系统问题。 人员资质和数量与生产要求不符、偏差、未有效识别、调查超标结果、未运行变更管理程序等3 .材料质量管理不符合要求。 如果没有根据中国药典 (2015年版)进行有效的红外鉴别，材料的帐簿不相符等4 .未经注册批准擅自在处方上添加辅助材料，擅自修改关键工艺参数进行生产5 .非法购买中药饮片分包6 .产品质量无法控制7 .实际生产技术与注册申报技术不一致。(二)疫苗类生物产品生产企业检验情况2017年对持有药品GMP证书的疫苗生产企业进行了100%垄断检查，除了计划停止转移和解除GMP证书登记的企业，其馀39家都进行了检查。图2-4疫苗生产企业的缺陷分布图疫苗生产企业的检查缺陷主要集中在质量管理和质量保证、文件管理、无菌药品附录、确认和验证、设备、材料和产品、机构和人员、生产管理部分。 检查中发现的比较问题如下1 .在流程验证的实施中，存在着产品的重要质量属性、重要流程参数和范围等不确定的问题2 .无菌过程模拟没有考虑最坏的条件，起点没有从无菌操作的第一步开始模拟3 .一些企业使用原液制备多种产品，多次打开瓶子有污染风险4 .使用佐剂的质量标准不能反映佐剂的性能，还没有确认佐剂的调制技术、性能5 .中间产品的调制和分注的均匀性验证采样量不足6 .一些企业根据产品生产的季节性，有招聘临时人员从事质量管理工作的情况7 .一些企业没有严格执行中国药典 2015年版的规定。 例如，解毒疫苗的主要种子还没有决定全基因序列。8 .有些企业年度质量评审内容不完善，未将批次发放不合格批次、取消检验批次列入统计。(3)血液制品生产企业的检查情况2017年对持有药品GMP证书的血液制品生产企业进行了100%垄断检查，除了药品GMP证书未被回收并未实施检查外，还对其馀26家血液制品生产企业进行了跟踪检查。图2-5血液制品生产企业缺陷分布图血液产品生产企业的缺陷主要集中在质量管理和质量保证、文件管理、设备、无菌药品附录、材料和产品、血液产品附录、计算机化系统附录、确认和验证部分。 检查中发现的比较问题如下1 .一些企业在产品有效期间铝离子含量有上升的倾向，企业并没有立即开始相关调查和调查2 .一些企业有乙醇回收情况，缺乏相关研究3 .年度质量评审报告没能指导后续改进、提高工作。(4)4种专业产品的检查情况根据2017年的检查计划，对丙戊酸酯类产品、细胞磷酸钠原料药、长春新碱注射剂和丹参注射剂等4种产品进行了追踪检查，检查中发现了缺陷1243个项目。 其中，丙戊酸酯类产品检查中发现缺陷365项(包括严重缺陷4项、主要缺陷31项、一般缺陷330项)，细胞磷酸钠检查中发现缺陷59项(包括主要缺陷6项、一般缺陷53项)，丹参注射剂检查中发现缺陷486项(主要缺陷38 长春新碱注射剂检查中缺陷333件(包括主要缺陷26件、一般缺陷307件)的具体分布如下图2-6种特定产品生产企业的缺陷分布的排列图上述四种产品的缺陷分布情况基本上与整体检查缺陷分布情况一致。 对检查中一些企业最近没有生产产品的情况，检查组根据风险原则选择风险高的产品进行检查。 检查显示，企业在偏差处理、变更管理、验证科学性、设备保全、记录完整性、数据管理规范性、年产品质量评审等方面问题突出。 其中严重的缺陷包括质量管理体系存在系统问题、重要材料质量控制不符合要求、擅自换药生产、存在大污染和交叉污染风险等。(5)双随机检查情况2017年对141家企业进行了双随机检查，发现缺陷1283件。 其中重大缺陷8件，主要缺陷122件，一般缺陷1153件。 具体分布如下：图2-7“双随机”检验缺陷分布序列图总体来看，质量管理和质量保证部分的缺陷在各种生产企业的检查中名列第一。 根据生产企业的类型不同，缺陷不相符的情况有一定的差异。 2016年省认