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文档简介

1、MTHFR基因检测与孕期管理,2020/12/5,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,S-腺苷甲硫氨酸(甲基供体),5-甲基四氢叶酸,2020/12/5,MTHFR 基因简介,MTHFR全称为亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetra hydrofolate reductase),它是叶酸-甲硫氨酸代谢途径中的关键酶。 MTHFR可以使5,10-亚甲基四氢叶酸(5, 10-MTHF)还原为5-甲基四氢叶酸(5-MTHF), 从而为体内嘌呤、 嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白质的甲基化提供甲基,同时维持体内正常的同型半胱氨酸 (Hcy)水平。,亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及临床意义. 国

2、外医学: 遗传学分册. 2005, 28(1): 29-32.,2020/12/5,MTHFR 与叶酸代谢,2020/12/5,MTHFR基因位于1号染色体lp36.3位置,具有多态性, 存在3种基因型: MTHFR C677T基因突变使得酶活性急剧下降。,MTHFR 基因型,PLOS ONE. 2013, 8(3): e57917.,2020/12/5,MTHFR C677T 突变频率,中国人群中,约29%的人MTHFR基因为 677TT型。,2020/12/5,四氢叶酸,5,10-亚甲基四氢叶酸,5-甲基四氢叶酸,MTHFR,叶酸,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,S-腺苷甲硫氨酸,S-腺苷同型半胱

3、氨酸,甲基受体,甲基化甲基受体,DMG,甜菜碱,胆碱,H2O,国际遗传学杂志.2007,2;30(1):39-44.,-CH3,MTHFR酶活性下降,导致 5-甲基四氢叶酸生成障碍,MTHFR C677T基因突变造成叶酸代谢障碍,MTHFR C677T基因突变造成叶酸代谢障碍5-MTHF合成不足 Hcy向甲硫氨酸的转换发生障碍,引发一系列疾病。,2020/12/5,MTHFR C677T 基因突变造成叶酸代谢障碍,叶酸代谢障碍导致危害主要有两种方式,2020/12/5,Am J Clin Nutr. 2011 Jun;93(6):1365-72.,MTHFR C677T 对中国人叶酸转化能力的

4、影响,作者:Krista S Crider 研究机构:亚特兰大疾病控制中心出生缺陷和发育障碍国家中心 出处:Am J Clin Nutr.2011 Jun;93(6):1365-72 SCI影响因子:6.669 对象和方法:实验选取中国北方怀孕妇女932名,检测MTHFR 677位点基因型,采用100g/d,400g /d,4000g /d,4000g /w四种方式补充叶酸,在不同时间点检测血浆、红细胞叶酸以及血浆Hcy浓度。 实验结论:MTHFR C677T是红细胞和血浆叶酸以及血液同型半胱氨酸(Hcy)浓度的独立预测因子。,2020/12/5,MTHFR 677 CT突变携带者血浆HCY浓

5、度显著上升,2020/12/5,叶酸代谢障碍引发胎儿畸形,1 叶酸代谢障碍与神经管畸形(NTDs) 神经管畸形(NTDs)是是最严重的出生缺陷之一,约占所有出生缺陷的1/3。 胎儿神经管畸形的发生在怀孕的前28天内。 2 叶酸代谢障碍与唐氏综合症(DS) 唐氏综合症 (DS),又称21-三体综合征或先天愚型,发病率为1/600-1/800。 母亲的生育年龄、叶酸代谢障碍是造成DS的危险因素。,1.AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862877. 2.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501., of NTDs are attributed

6、to C677T!,2020/12/5,3 叶酸代谢障碍与先天心脏病(CHD) 先天心脏病 (CHD)是导致死胎、死产和新生儿死亡的主要原因。 近年来我国发病率逐渐增加,每年约20万患儿出生。 叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高,影响胚胎早期心血管发育。 4 唇腭裂(NSCL/P) 唇腭裂(NSCL/P)是一种常见的先天性缺陷畸形,在中国发病率高达1.82。MTHFR基因C677T的突变会使叶酸的生成减少,进而影响DNA的合成和HCY(高同型半胱氨酸血症),导致NSCL/P的发生。,3. Cardiol Young. 2013 Feb;23(1):89-98. 4.Am J Epidemiol2

7、003157(7):583-591.,2020/12/5,母亲677TT纯合子突变使出生神经管缺陷婴儿的风险升高2倍 MTHFR 677TT基因型妊娠前未服用叶酸的母亲生唇腭裂儿的风险升高 5.9倍 677T等位基因型母亲比677 CC基因型母亲生育Down综合征儿的风险升高2.6倍 677T等位基因型母亲比677 CC基因型母亲生育先天性心脏病儿高1.2倍,1.AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862877. 2.Am J Epidemiol2003157(7):583-591. 3.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501. 4. Ca

8、rdiol Young. 2013 Feb;23(1):89-98.,MTHFR C677T基因突变使出生缺陷风险升高,2020/12/5,补充叶酸能降低新生儿神经管畸形风险,研究表明,孕期每天补充0.4-0.8mg叶酸片,能降低神经管畸形风险50-70%,Hannah Blencowe et al . International Journal of Epidemiology2010;39:i110-i121.,降低NTDs的比率(%),单纯叶酸片,14,2020/12/5,妊娠初期增补叶酸可减少先天性心脏病发生,先心病患病率(),P0.01,我国一项前瞻性队列研究 共纳入8332例新生儿及

9、其母亲,其中叶酸增补组n=3216例,未补组n=5116例,杨江帆; 杨戎威; 李炜等.叶酸预防先天性心脏病的作用.中国新生儿科杂志 .2007;22(03): 129-132,16.61,8.71,严重复杂先心病患病率(),P0.01,4.89,0.93,孕前3月至孕后3月增补叶酸可减少先心病, 尤其是严重复杂先心病的发生,15,2020/12/5,补充叶酸有助于降低后代发生唇腭裂的风险,基于人群的病例对照研究,纳入731例唇腭裂婴儿的母亲和734例非畸形婴儿的母亲 结果,与未服用者相比,围孕期服用含叶酸多维元素片的女性,后代发生唇腭裂的风险降低27-50%,Shaw GM, Lammer

10、EJ, Wasserman CR,et al. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet. 1995 Aug 12;346(8972):393-6.,16,2020/12/5,叶酸代谢障碍与妊娠高血压(HDP),妊娠高血压(HDP),约占所有孕妇的5%,多数发生在妊娠20周与产后两周。HDP是孕产妇及围生儿死亡的重要原因。 MTHFR C667T基因突变使重度先兆子痫风险增加4.1倍。,中华医学杂

11、志,2008,88(42):2957-2962.,2020/12/5,综合114项研究,总计37,381例研究对象的荟萃分析显示:MTHFR基因突变的孕妇患妊娠高血压的风险显著高于MTHFR未突变者,2020/12/5,MTHFR基因突变的孕妇妊高症风险较高,2020/12/5,与CC型(野生型)相比,TT型(突变纯合子)患者卒中、心梗等心脑血管风险事件的发生率更高,风险比约为1.93,2020/12/5,叶酸代谢障碍导致的Hcy水平升高,损伤内皮细胞的结构和功能,激活血小板粘附和聚集,促进血栓形成,从而增加妊高征发病的危险性。,Hcy的轻中度升高可导致内皮细胞的抗凝功能下降, 可以使内皮细胞

12、合成减少, 影响前列环素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集, 增强血管扩张的作用。,HCY与妊娠期高血压,叶酸代谢障碍致HCY升高导致妊高征发生原因:,2020/12/5,MTHFR C677T多态性增加亚洲怀孕女性流产风险,Gene. 2013.514(2):105-11.,2020/12/5,MTHFR C677T基因突变增加妇女胎盘早剥的风险,母亲MTHFR基因CT杂合子和TT纯合子发生习惯性流产的风险比野生型增加8.75倍和9.33倍。,O bstet Gynecol. 1999, 181(2):126-29.,2020/12/5,5-甲基四氢叶酸不足使甲基化供体不

13、足,导致有丝分裂过程中,DNA甲基化异常,影响胎儿发育,5-甲基四氢叶酸合成不足,导致高同型半胱氨酸血症的形成,血液处于易凝状态,在胎盘处形成小血栓,最终导致胎盘早剥,怀孕失败。,MTHFR C677T多态性引发女性流产的原因,习惯性流产有别于一般偶发性流产,原因包括遗传因素、 感染、子宫发育异常、内分泌失调、免疫系统异常等。 不明原因的习惯性流产常与血液高凝状态和低S-腺苷甲硫氨酸密切相关, MTHFR C677T基因突变造成叶酸代谢障碍,引发习惯性流产。具体原因分为以下两个方面:,2020/12/5,已报道的MTHFR基因多态性妇产科相关疾病,当叶酸代谢障碍和低水平叶酸共同存在时, 对个体

14、造成的危害相当大。,2020/12/5,各国在面粉中强化叶酸的效果非常明显: 美国和加拿大:成年人血浆叶酸水平增加了2倍 , 神经管畸形的发生率下降了20 50% 加拿大:育龄妇女血清叶酸水平提高近1倍,神经管畸形发生率由4.37下降到0.98 哥斯达黎加:城市居民血浆叶酸水平由1996年的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml, 在该国国家儿童医院出现的神经管畸形由1995年的105例减少到2001年的26例,截至2009年,全球有51个国家开展面粉强化强制政策,实施了叶酸强化。,营养健康新观察(第四十期):孕期营养专题. 2012.,2020/12/5,叶酸补充剂量过多带来

15、毒副性作用,掩盖VitB12缺乏,增加永久神经损害的危险,01,增加多胎妊娠的危险性,对于素食主义的孕妇易产生胰岛素抵抗,促进有病灶的癌细胞分裂增殖,04,03,掩盖VitB12缺乏,引发巨幼红细胞贫血,05,02,过量补充叶酸的危害,2020/12/5,MTHFR基因突变者血浆叶酸浓度显著低于非突变者,2020/12/5,MTHFR C677T 基因突变患者需要更多叶酸,TT型患者孕期每天需要补充800g才能达到野生型患者补充400g的效果!,Am J Med. 2004, 117(1):26-31.,2020/12/5,个体化叶酸补充,方式:服用叶酸可有效弥补叶酸代谢障碍,针对叶酸代谢障碍的人群,应该在叶酸服用的时间和剂量上进行强化。分次补充对吸收更有利。 时间:至少孕前3个月开始补充 (3个月才能达到稳定的血药浓度),强调整个孕期都增补叶酸。 提示: 1、以上补充剂量指合成叶酸补充剂或强化剂的摄入量,不包括食物。 2、对所有成年人包括孕妇和乳母,合成叶酸制剂的可耐受的最高摄入量(UL)设定为1000微克/天。因此800微克天的叶

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