造血干细胞移植后的感染【专业材料】

1、造血干细胞移植后的感染,北京大学血液病研究所 黄晓军,宿主免疫功能 感 染,病原菌,抗菌药物,HSCT宿主特点,大量免疫抑制的应用 免疫功能尚未恢复 原发疾病及其治疗 静脉导管及高营养,北京大学血研所资料,2005.1-2006.6 N=251 共255次allo-HSCT 共162例患者移植后发生发热，总发病率64.5%，累计发生322例次 发热中位时间为40（1365）天，平均发热持续时间为8.4天。 其中感染性发热为233例次，占72.4%，非感染性发热89例次，占27.6,感染部位构成,HSCT患者感染的特点,感染病原广泛 临床症状和体征方面常常不典型，需要与一些非感染性疾病相鉴别 病

2、原学检查的阳性率低 往往疾病进展迅速，常规治疗效果差，病死率高,发热对生存率的影响,251例患者中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者全部在移植后曾经发生发热 无发热组患者无1例死亡 发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P0.000,15,90,60,120,0,30,CVC相关性感染,G-杆菌,念珠菌或曲霉菌,单纯疱疹,CMV,带状疱疹,肺孢子虫,to 12 mth,特发性肺炎,移植后不同时期病原特点,造血干细胞移植后的巨细胞病毒感染,概述 CMV病的临床表现 CMV疾病的诊断 CMV疾病的治疗与预防,包膜糖蛋白,包膜双层膜,双股DNA 240ka-p

3、airs,20面体衣壳,披膜,潜伏性感染,增殖性感染 （无症状,CMV病,免疫功能降低,免疫功能降低,免疫功能正常,免疫功能正常,几乎100%成人,HSCT后45-86,HSCT患者21-43,CMV感染 (1999.8-2001.7 n=131,69.7% 34(12-120) 32.5% 60(21-360) 35.1,CMV-DNA 血浆 CMV病 发病率 死亡比率,例数(%） 出现时间（天） 中位(范围,LP Xu et al 2002,CMV病影响存活率 (1999.8-2001.7 n=131,移植后时间（天,CMV病组(47.31,无CMV病组(86.59,累积存活率,P=0.0

4、01,LP Xu et al 2002,CMV病,CMV肺炎 CMV胃肠炎 CMV视网膜炎 CMV脑炎,CMV疾病的诊断,相应的临床症状 病理/影象学 病原学证据 病毒培养 抗体: IgG、IgM 抗原血症：PP65 核酸测定 ：CMV-DNA ，CMV-mRNA (wbc,serum,plasma,BAL ，咽，尿) 定量 或半定量,异基因HSCT后CMV肠炎的临床分析,许兰平等 中华内科杂志2001，40（8）：548,病理诊断 联合治疗 6/6有效 最早5天显效，中位17天,巨细胞和包涵体,异基因HSCT后 CMV视网膜炎一例,路瑾 黄晓军 陆道培 中华血液学杂志 2003，24（6）：

5、312,URD-BMT后 IV-GVHD后 发热，视力进行性下降 血尿CMV多次阳性 黄斑水肿，视网膜片状出血 FOSCARNET有效,潜伏性感染者,增殖性感染 （无症状期,CMV病,普遍预防,预防策略：普遍预防,CMV感染的预防,一般预防措施 阴性供者/阴性血 照射/+去WBC IVIG 大蒜,药物预防 普遍预防 抢先治疗 其他 病毒特异性CTL CMV疫苗,CMV感染的药物预防,DHPG： -9至-2天 10mg/kg/d 大蒜素： +1至+30天 1mg/kg/d 定期检测 Pre-emptive therapy,北京大学血液病研究所,预防治疗：DHPG vs 空白对照,郭乃榄 等 中华

6、血液学杂志1999，20（8,II期临床： CMV感染：用药预防组vs对照组 0/20 vs 5/20 P0.05 副作用：预防组 白细胞下降4/20, 血小板下降3/20, 同时下降2/20,增殖性感染 （无症状期,CMV病,Pre-emptive therapy,LP Xu 2002,预防策略：抢先治疗,Days after transplantation,Accumulative incidence of CMV disease,血浆CMV-DNA阳性患者 CMV 病的累积发生率,More than 2 times ( 47.25,Once ( 31.26,never ( 15.56,X

7、u LP et al. 2002,P=0.01,抢先治疗,检测方法 定量检测血浆CMV-DNA,每周1次, 6X102为阳性 DHPG or Foscarnet 至连续两周病毒阴转,阴转率75% * DHPG: 5mg/kg q12h * Foscarnet: 60mg/kg q8h,北京大学血液病研究所,抢先治疗对CMV病发生率的影响 （PV-PCR阳组 n=89,CMV病的累积发生率,移植后时间（天,治疗后PV-PCR仍（+） (75,PV-PCR阳性未治疗 (42.95,治疗后PV-PCR转（-） (30.65,P=0.0009 (Breslow,LP Xu et al 2002,CMV

8、病的治疗,无对照研究，无标准疗程 一般诱导3-4周，维持4周 CMV-IP： IVIG +DHPG or Foscarnet 其他： DHPG or Foscarnet 耐药： 二线治疗：cidofovir or DHPG+Foscarnet （全量,CMV 肺炎,诱导 DHPG +foscarnet(全量)至少2周, 症状改善或抗原阴转 IVIG 500mg/kg qodX2 周 维持 DHPG 或 foscarnet 3 周, DHPG 预防至 +90天 *当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案: DHPG 5mg/kg IV q24h 或foscarnet 60mg/kg IV q1

9、2h *ANC2000，检测，G-CSF，仍下降，换药 * G-CSF应用 ANC1500， foscarnet,MDACC,常规治疗,起始治疗: DHPG 5mg/kg q12h 23周 维持治疗: 每周用药5天，23周或适当延长 重症患者同时联合应用IVIG 1020g/d 10-14d 如果患者出现明显血象下降或更昔洛维治疗无效，可以换用foscarnet，剂量120180mg/kg.d, 部分患者需要两药的联合治疗,北京大学血液病研究所,IP以外的CMV感染 (eg. 消耗综合征, 胃肠炎,脑炎,诱导: DHPG or Foscarnet 至少 2周, 症状改善或 抗原阴转 维持： 3

10、 周 DHPG 或 forscarnet, 然后用 DHPG 预防至 +90天,MDACC,造血干细胞移植后的真菌感染,概述 诊断标准 治疗及常用药物 典型病例,侵袭性真菌感染发病风险因素,放化疗导致的皮肤粘膜破坏 静脉插管 广谱抗生素的长期应用 迁延的粒细胞减少期 受者血清学CMV（+） 移植物抗宿主病 应用皮质类固醇激素（1mg/kg/d X 21d,HSCT后IFI的发生率,1,2,Pappas PG, Transnet, IDSA 2005,近两年本所骨髓移植患者一般资料,移植总例数：230例 患者性别：男149例、女81例 平均年龄：32.9111.17岁 原发疾病： CML 86例

11、，ALL 57例 AML 52例，MDS 19例 SAA 4例，NHL 4例 MM 3例，CEL 2例 其他 3例,移植后患者侵袭性真菌感染发生率统计,真菌感染的诊断标准： 高危因素 临床表现 影像学证据 真菌培养阳性,高危因素 临床表现 抗真菌治疗有效,或,真菌感染总发病率： 15.7,侵袭性真菌感染发生率统计,确诊病例：36例 可疑感染病例：11例,血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版,中国侵袭性真菌感染工作组,中华内科杂志编委会,IFI诊断的三个级别,IFIs诊断的确定性分级（宿主因素、临床标准和微生物标准,Halo sign D 0-5,Air-crescent

12、 sign D 10 -20,Air-space consolidation D 5-10,曲霉 GM 抗原系列监测,n = 362 高危粒缺病人 Sandwich ELISA 2 times /w, 11.7% 阳性 30 proven IA, 9 probable IA, 264 with no IA 敏感性89.7% 特异性98.1% 阳性预测值PPV87.5% 阴性预测值NPV98.4,Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10,13)-D-葡聚糖检测(G试验,是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验

13、应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌 口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性 隐球菌、毛霉菌除外 已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准,13)-D-葡聚糖检测(G试验,没有真菌感染的患者血液中也会出现-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的纱布 临床上阳性结果出现较晚,IFI治疗的三个级别,确诊后治疗,预防治疗,经验性治疗,临床诊断治疗 /抢先治疗,伊曲/氟康唑,伊曲/二性/伏立/卡泊,根据临床推断菌种,膜功能（与细胞膜固醇结合） 多烯类: Amphotericin B AmB lipid formulations(ABLC,

14、 ABCD, LAmB) Nystatin Liposomal nystatin,影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性） Fluconazole Itraconazole Voriconazole Ravuconazole Posaconazole,细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶） Echinocandins: Caspofungin Micafungin Anidulafungin,核酸代谢 5-fluorocytosine,Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified,抗真菌药物的靶向治疗,常用抗真菌药物的用法,氟康唑:400m

15、g d1,以后200400mg/d 伊曲康唑: 注射液d1-2, 200mg q12h, 以后200mg qd一般14天可以根据临床情况调整，以后改为口服液序贯治疗 二性B（普通）: 每天0.51mg/kg，从小剂量开始逐渐增加至足量，需要严密监测患者的肾功能和血钾水平,常用抗真菌药物的用法,二性B 脂质体: 可以用到3mg/kg，同样需要从低剂量开始 伏立康唑: 6mg/kg q12h d1，以后4mg/kg q12h维持,可以换用口服剂型 卡泊芬净: 70mg d1 ， 之后50mg qd 米卡芬净: 50150mg/d,肺曲霉菌感染1例,42/M, MDS-M6 同胞HLA3/6相合异基

16、因骨髓移植术 12天植活 +20天胸膜炎症状,双肺球形高密度影，霉菌球可能大 加用伊曲康唑抗真菌治疗,2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶,伊曲康唑疗程：158天 伊曲康唑剂量：0.2克/天,肺孢子虫病1例,男性,淋巴瘤IV期 母供髓 44天发热，体温38oC,咳嗽，咳黄痰，呼吸困难,血氧分压41mmHg 肺CT如下,李 x x 肺 部 CT 表 现,诊断为肺孢子菌肺炎 +44d 给予复方新诺明 4.0/日 +46d 体温降至37.8oC, 咳嗽，咳黄痰及呼吸困难减轻 48d 体温降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困难消失 55d 血氧分压123mmHg,李 x x 肺 部 CT 表 现

17、,肺部念珠菌感染1例,12/M,ALL-HSCT +276d 无明显诱因出现咳嗽,咳黄色痰,伴胸闷呼吸困难呼吸频率50次/分，血氧分压：53.8mmHg 2次痰培养发现白色念珠菌 静点二性霉素B(总量近500mg)后,症状好转,呼吸困难消失，血氧分压85mmHg,治疗前+286d,治疗后 +332d,手术干预,急性咯血 为了获得组织学诊断 预防已有血管累及的真菌病灶出血 内科治疗病灶不吸收,患者一般资料,26/F，B-ALL,母供女，HLA 3/6 HSCT +14d 白细胞植活 103d, 发热、咳嗽、咳痰，右侧胸腰部疼痛 右肺中部湿罗音，呼吸音减弱, GM,112d支气管镜检查,保护性毛刷：粪肠球,139d胸水穿刺、经皮肺穿刺 胸水结果：比重1.015，Ph 8.0，蛋白（-） 白细胞 43，总细胞 5100 单核 90%，多核10% 糖 8.33，ADA 7.9，各种培养均阴性 肺培养：大肠埃希氏菌 ESBL+ 病理：部分肺泡上皮增生，伴灶状纤维素性坏 死、水肿，免疫组化：CM