遗传疾病的治疗

1、19 遗传病的治疗 Treatment of Genetic Disease,遗传病的治疗,前言 遗传病治疗的原则 传统的遗传病的治疗方法 基因治疗,前言,医学遗传学的发展使临床诊断和临床检测技术迅速提高，人们对人类遗传病的研究已经取得了许多重要成果。遗传病的治疗有了突破性的进展，已从传统的手术治疗，饮食疗法，药物疗法等跨入了基因治疗，为遗传病根治开辟了广阔的前景,遗传病治疗的原则,一、遗传病治疗效果的评估 单基因病特别是先天性代谢病的治疗按禁其所忌，去其所余和补其所缺的原则进行，即主要采用内科疗法； 多基因病利用药物治疗或外科手术治疗； 染色体病则目前无法根治，改善症状也很困难。只有少数性染

2、色体病，可改善患者的第二特征,二、遗传病疗效的长期评估,遗传病的治疗效果需要有一个谨慎而长期的评价 遗传病治疗的初期效果明显，但长期观察则达不到 预期的目的。 例如：女性半乳糖血症患者在早期的“成功”治疗后，到青春期则发现半乳糖毒性作用导致其卵巢功能早已丧失,一些遗传病的短期治疗是有效的，长期治疗则会产生一些不良反应。 例如：珠蛋白生成障碍性贫血患者经输血治疗后会使患者铁过量； 例如：用凝血因子治疗血友病时，患者会因此产生针对输入的凝血因子的抗体,众多多基因遗传病的治疗应重视环境条件 在多基因病的治疗中既要考虑遗传条件，也要考虑到环境条件；而在目前状态下，环境条件的改善是多基因遗传病治疗中更为

3、重要的一部分。 例如：哮喘病人，过敏病人对过敏原的去除； 高血压病患者； 糖尿病患者对饮食的控制,三、杂合子和症状前患者的治疗,对尚未出现临床表现的杂合子，症状前患者是否 应该实施预防性的治疗措施不能一概而论，取决于： 疾病的严重程度 治疗的近期、远期效果 药物不良反应大小 人们对这种问题的道德取向,四、遗传病治疗的策略,针对突变基因的体细胞基因的修饰与改善； 针对突变基因转录的基因表达调控； 蛋白质功能的改善； 在代谢水平上对代谢底物或产物的控制； 临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等,传统的遗传病的治疗方法,一、手术治疗 手术矫正 例如：修补和缝合唇裂、腭裂，矫正先天性心脏畸 形及两性畸形

4、等。 器官和组织移植 例如：对重型地中海贫血患者施行骨髓移植术,二、药物治疗,去其所余 对于一些因酶促反应障碍，导致体内贮 积过多的代谢产物，可使用各种理化方法将过多的 毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的 改善。 应用螯合剂 例如：肝豆状核变性（铜代谢障碍性疾病），应用青霉胺与铜离子能形成螯合物的原理，给患者服用青霉胺，可除去患者体内细胞中堆积的铜离子,应用促排泄剂 例如：对于家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺 治疗。消胆胺可结合肠道中的胆酸排出体外，并促 使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，降低患者血 中胆固醇水平,利用代谢抑制剂 例如：用别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，可减少体内 尿酸的

5、形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌综 合症。 血浆置换或血浆过滤（除去大量含有毒物的血液） 例如：应用于重型高胆固醇血症的治疗,平衡清除法 对于某些溶酶体贮积症，由于其沉积物可弥散入血，并保持血与组织之间的动态平衡。如果把一定的酶制剂注入血液以清除底物，则平衡被打破，组织中沉积物可不断进入血液而被清除，周而复始，以达到逐渐去除“毒物”的目的,补其所缺 例如：对于某些因X染色体畸变所引起的女性疾病，可以补充雌激素，使患者的第二性征得到发育，也可以改善患者的体格发育。 例如：糖尿病患者注射胰岛素等均可使症状得到明显的改善。但这种补充常需终生进行才能维持疗效。 例如：先天性无丙种球蛋白血症患者，给

6、予丙种球蛋白制剂,酶疗法 遗传性代谢病通常是由于基因突变造成酶的缺失或活性降低，可用酶诱导和酶补充的方法进行治疗。 酶诱导治疗 例如：雄激素能诱导1-抗胰蛋白酶的合成，因而可应用于1-抗胰蛋白酶缺乏症的治疗。 酶补充疗法 例如：严重的1-抗胰蛋白酶缺乏症患者每周用4g强化的1-抗胰蛋白酶静脉注射，连用4周后便可获得满意的效果,维生素疗法 有些遗传代谢病是酶反应辅助因子（如维生素）合成不足，或者是缺乏的酶与维生素辅助因子的亲和力降低，因此通过给予相应的维生素可以纠正代谢异常。 例如：叶酸可以治疗先天性叶酸吸收不良和同型胱氨酸尿症； 例如：在临床上应用维生素C治疗因线粒体基因突变引起的心肌病有一定

7、的疗效,三、饮食疗法,产前治疗 例如：对患有半乳糖血症风险的胎儿，在孕妇的饮食中限制乳糖和半乳糖的摄入量而代以其他的水解蛋白，胎儿出生后禁用人乳和牛乳喂养，患儿会得到正常发育。 现症患者治疗 例如：低苯丙氨酸饮食法治疗苯丙酮尿症患儿,基因治疗（gene therapy,基因治疗就是运用重组DNA技术，将具有正常基因及其表达所需的序列导入到病变细胞或体细胞中，以替代或补偿缺陷基因的功能，或抑制基因的过度表达，从而达到治疗遗传性或获得性疾病的目的,一、基因治疗的策略,基因修正 基因替代 基因增强 基因抑制和（或）基因失活,二、基因治疗的种类,基因治疗根据靶细胞的类型可分为 生殖细胞基因治疗 体细胞

8、基因治疗,基因转移的途径： 直接活体转移（in vivo ） 回体转移（ ex vivo,三、适于基因治疗的遗传病,基因治疗的必要条件： 选择合适的疾病 掌握该病分子缺陷的本质 矫正遗传病的治疗（或正常）基因得到克隆 克隆基因的有效表达 克隆基因的有效调节 可利用的动物模型,对于某一疾病进行基因治疗的价值估价： 人群中的发病率； 疾病对病人的危害性； 患者对家庭和社会的影响； 其它治疗方面的可用性,四、转基因治疗的技术考虑,靶细胞选择 转基因治疗中的靶细胞选用应该是在体内能保持相当长的寿命或者具有分裂能力的细胞，这样才能使被转入的基因能有效地、长期地发挥“治疗”作用。 载体选择 常用的有质粒、

9、病毒载体。在选择载体时，需要考虑的是载体对机体的毒性、载体所携带的转录启动子启动转录的效率、载体对靶细胞的转染效率等,转基因过程中注意事项 必被转基因在靶细胞中具有适当的表达效率； 被转基因的表达必须受到严格的调控； 大片段基因的转染以及不分裂细胞的转染都需要特别的考虑，否则难以达到预期效果,五、基因治疗的临床应用,目前临床试用的基因治疗遗传性疾病 疾 病 传递的基因或产物 靶细胞或组织 载 体 -抗胰蛋白酶缺乏症 -抗胰蛋白酶 呼吸道 脂质体 慢性肉芽肿 P47PHoX 骨髓细胞 逆转录病毒 囊性纤维化 囊性纤维化跨膜调节蛋白 呼吸道 腺病毒/脂质体 腺伴随病毒 家族性高胆固醇血症 低密度脂

10、蛋白受体 肝细胞 逆转录病毒 范可尼综合征 互补组C基因 造血祖细胞 逆转录病毒 高雪病 葡糖脑苷脂酶 周围血细胞 逆转录病毒 或造血干细胞 享特综合征 艾杜糖醛酸-2-硫酸 淋巴细胞 逆转录病毒 腺苷脱氨酶缺乏 腺苷脱氨酶 淋巴细胞 逆转录病毒 引起的免疫缺陷病,目前临床试用的基因治疗遗传性疾病 腺苷脱氨酶（adenylate deaminase，ADA）缺乏症 分离病人外围血T淋巴细胞体外培养IL-2等促细胞生长因子刺激细胞生长T淋巴细胞分裂含正常ADA基因的逆转录病毒载体LASN导入细胞回输病人,ADA基因治疗中应用的ADA转移和表达载体结构 ADA示ADA基因的cDNA；NEO示新霉素抗性基因；（A）n示多聚腺苷酸；+示包装信号；SV示SV40启动子和增强子,血