从卒中风险评分看中国房颤的抗凝治疗

1、从卒中风险评分看中国房颤的抗凝治疗,Wolf et al. 1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,P0.001,Consequences of Atrial Fibrillation,抗凝是房颤治疗的重要策略,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012 VanWalraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J. 2006 Dec;27

2、(24):3018-26,美国ACCP 9和加拿大2012房颤指南,从CHADS2到CHA2DS2-VAS：从找出高危患者抗凝到找出真正低危患者不抗凝,CHADS2评分的由来,2004年，CHADS2评分用于NRAF (全球房颤注册)研究危险评分 2006年，被ESC/AHA/ACC心房颤动处理指南所采纳,CHADS2评分,Gage BF et al. JAMA 2001;285:28642287,随CHADS2评分增加，患者卒中风险显著增高,1. Gage BF et al. JAMA 2001;285:28642287 2. 心房颤动抗凝治疗中国专家共识2012,校正后卒中率来源于假定未服

3、用阿司匹林的多因素分析；上述卒中源于2011年发表的心房颤动住院患者队列研究数据。在研究对象中，CHADS2得分为5分和6分者较少，故难以对这些患者的风险进行准确评估。因整体卒中发生率正持续降低，故目前非住院队列患者的卒中发生率也可能与此项评估有所不同。 AF：心房颤动； CHADS2：心力衰竭，高血压，年龄，糖尿病，卒中(加倍,2010 ESC心房颤动治疗指南,CHA2DS2-VASc评分，纳入更多危险因素,ESC指南推荐CHA2DS2-VASc评分,CHA2DS2-VASc评分旨在识别“低危患者,在几乎所有心房颤动患者中，未接受OAC治疗的患者发生缺血性卒中的风险高于接受OAC治疗患者的I

4、CH风险 在“真正低危”患者中，抗凝治疗可能与净损害相关 CHA2DS2-VASc评分系统在识别真正低危患者方面优于CHADS2评分系统,circulation.2012;125(19):2298-307,CHA2DS2-VASc-0-2p,CHA2DS2-VASc-3p,HAS-BLED3p,HAS-BLE-0-2p,OAC,无OAC,无OAC,OAC,OAC,OAC,无OAC,无OAC,P0.00001 (n=1787,P0.00001 (n=43395,P0.00001 (n=53797,P0.00001 (n=59817,0,1,2,3,4,0,1,2,3,4,0,1,2,3,4,0,

5、1,2,3,4,颅内出血风险,栓塞性卒中风险,年,年,年,年,两种评分系统的比较,欧洲抗凝现状：低危患者抗凝比例高达73,瑞士一项研究，纳入305例患者，43%为阵发性房颤患者，57%为永久性房颤患者 其中4%的为低危人群，20%为中危人群，76%为高危人群,Swiss Medwkly. 2010;140(5-6 ) : 73-77,CHADS2评分,患者(,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,P 0.005 vs. 北美,全球房颤 REGISTRY研究: 房颤抗凝治疗现状堪忧，我国更为突出,既往有房颤病史的患者，CHADS2 2者给予OAC,抗凝治疗的比例(,

6、亚洲(n=2580,欧洲(n=6529,Garfield研究结果：亚洲人群高危人群抗凝比例低，ASA使用比例高,不同地域抗凝现状与危险评分,亚洲和欧洲在VKA用于房颤患者卒中预防方面存在地域差异,需要鉴别低危患者,需要鉴别中高危患者，进行积极抗凝治疗,CHADS2评分,欧洲低风险卒中患者存在VKA过度使用,亚洲高风险卒中患者未使用VKA比例高，使用ASA的比例高,CHA2DS2-VASc评分,结论,根据我国房颤抗凝治疗现状，建议使用CHADS2评分，对房颤患者进行危险分层,两种评分系统的比较,阿司匹林的疗效依据,AFASAK I，1989；1990,SPAF I,1991,EAFT,1993,

7、ESPS II,1997,LASA F,1997,每日 隔日,UK-TIA，1999 300mg/天 1,200mg/天,JAST，2006,ASA实验(N=7,SAFT，2003,ESPS II，1997,潘生丁 联合治疗,抗血小板试验总数(n=8,N=4,876,有利于抗血小板,有利于安慰剂或对照组,抗血小板药物对比安慰剂或对照组,相对风险减少(95% CI,Hart RG,et al. Ann Intern Med.2007;146:857-867,总体 RRR 22,RRR 19%；95% CI，-1-35,华法林与阿司匹林比较：房颤所致卒中发生率的相对危险下降,ASA better,

8、Warfarin better,1.Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis. Ann Intern Med. 1999;131:492-501,ACTIVE A: 双重抗血小板疗效优于阿司匹林,408(3.3%/年) 阿司匹林,296(2.4%/年) 氯吡格雷+阿司匹林,年,28% RRR HR 0.72 (95% CI，0.62-0.83) P0.001,累

9、积发病率(,Connolly SJ,et al. N Engl J Med.2009;360:2066-2078,Primary Outcome (Stroke, MI, non-CNS Systemic Embolism, Vascular Death,ACTIVE-A：双重抗血小板治疗出血事件显著高于阿司匹林,Connolly SJ,et al. N Engl J Med. 2009;360:2066-2078,出血事件(%/年,事件数,251/162,190/122,42/27,406/175,1014/651,RR (95% CI,1.57 (1.29-1.92,1.57 (1.25-

10、1.98,1.56 (0.96-2.53,2.24 (2.03-2.89,1.68 (1.52-1.85,P0.001,P0.001,P=0.07,P0.001,P0.001,ACTIVE W: 管理良好的华法林的治疗效果优于双重抗血小板治疗,OAC,C+A,OAC,C+A,RR=0.93(0.70-1.24) P=0.61,RR=2.14(1.61-2.85) P0.0001,TTR65,TTR65,事件率(,年,年,A：阿司匹林；C：氯吡格雷；OAC：口服抗凝剂,Connolly SJ,et al. Circulation. 2008;118:2029-37,ACTIVE-W：大出血,A：

11、阿司匹林；C：氯吡格雷；OAC：口服抗凝剂,Connolly SJ,et al. Lancet 2006;367:1903-12,阿司匹林在老年患者中疗效可能较差,缺血性卒中 OAC vs. 安慰剂(P=0.07,缺血性卒中 AP vs. 安慰剂(P=0.01,Van Walraven C,et al. Stroke. 2009;40:1410-16,危害比,OAC：口服抗凝药；AP：抗血小板药物,年龄,年龄,严重出血 AP vs. 安慰剂(P=0.72,严重出血 OAC vs. 安慰剂(P=0.99,年龄,年龄,BAFTA试验,937例75岁以上的房颤患者 随机为华法林组（INR2-3）和阿

12、司匹林组（每日75mg） 随访2.71.2年 华法林组67的时间内INR达标 终点事件定义：致命或致残性卒中，颅内出血或有临床意义的动脉栓塞,Mant J. et al, Lancet. 2007;370:493-503,Mant J. et al, Lancet. 2007;370:493-503,文献荟萃,Ogilivie等荟萃了1994-2010年30篇可供分析的文献 对真实世界里口服抗凝药，抗血小板药和未治疗者分析缺血性卒中和出血发生率,Ogilvie.IM,et al. Thromb Haemost2011 Jul;106(1):34-44,荟萃分析：缺血性卒中发生率抗凝治疗，抗血小

13、板治疗和未治疗,OAC：口服抗凝药,发生率(,Ogilvie.IM,et al. Thromb Haemost2011 Jul;106(1):34-44,荟萃分析：大出血发生率（中位数）抗凝治疗，抗血小板治疗和未治疗,Ogilvie.IM,et al. Thromb Haemost2011 Jul;106(1):34-44,年化大百人出血发生率中位数,丹麦研究：不同危险患者的血栓栓塞危险,Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011; 106: 739749,丹麦研究：ASA和VKA的出血,Olesen JB, et al. Thromb Haemost 2011

14、; 106: 739749,2012ESC指南：抗血小板药物地位进一步降低,European Heart Journal 2010; 31:23692429.doi:10.1093/eurheartj/ehq278 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253,结论,根据我国房颤抗凝治疗现状，建议使用CHADS2评分，对房颤患者进行危险分层 阿司匹林的有效性和安全性均存在问题，但我国大量患者，尤其是高危患者仍在使用,ESC2012房颤指南：应用抗凝治疗的标准,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,

15、心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012,2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识,Camm AJ et al. Eur Heart J 2012,ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择,65岁和孤立性房颤患者，包括女性,卒中风险评估(CHA2DS2-VASc 评分,0,1,2,评估出血风险(HAS-BLED评分); 考虑患者评价/偏好,新型抗凝药; 利伐沙班, 达比加群 阿哌沙班,维生素 K 拮抗剂,不进行抗栓治疗,口服抗凝药,是,非瓣膜性房颤,瓣膜性房颤,新型口服抗凝药-药代、药理比较,P-gp=P-糖蛋白,De Caterina R et al. J Am Coll Cardiol. 201

16、2;59:1413-25,新型抗凝药与华法林预防房颤卒中的研究设计比较,PROBE = 前瞻性，随机化，开放标签，终点盲法评估,ROCEKT-AF研究多入选高危卒中风险患者,ROCEKT-AF研究中入选患者多数为高卒中风险患者，平均CHADS2评分为3.5分,CHADS2 评分,患者比例,ROCKET-AF研究人群中糖尿病、充血性心力衰竭、既往卒中的患者比例高,患者比例,Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891,ROCEKT-AF主要疗效终点：利伐沙班与华法林相当(ITT,利伐沙班,华法林,累积的事件发生率(,0,1,2,3,4,5,6,自随机分

17、组以来的天数,120,480,240,360,600,840,720,0,HR=0.88(0.75, 1.03) p0.001(非劣效性) p=0.12(优效性,卒中或全身性栓塞,Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891,ITT:治疗期间+随访,ROCEKT-AF主要疗效终点：利伐沙班优于华法林(治疗期间ITT,自随机分组以来的天数,利伐沙班,华法林,累积事件发生率(,10,HR=0.79(0.660.96) P=0.02(优效性,21,Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891,卒中或全身性栓塞,R

18、OCEKT-AF主要安全性终点,大出血和非临床相关大出血事件的复合终点,P=0.44,事件发生率(,P:优效性,Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891,ROCEKT-AF主要安全性终点：利伐沙班组颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林,P=0.007,P=0.003,P=0.02,Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883891,事件发生率(,RE-LY不同危险分层亚组研究：卒中和体循环栓塞,Dabigatran etexilate is in clinical development a

19、nd not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation,ARISTOTLE不同危险分层亚组：卒中/体循环栓塞,按0. 6的人群发病率，我国13亿人口中估计有 600-800万房颤患者，是全球最大的房颤患者群,我国房颤抗凝治疗的任务,在我国，虽然提高整个房颤抗凝的任务十分必要，但更为紧迫的是尽快在高危患者中开始抗凝。 现阶段努力的重点应该是把高危患者从阿司匹林置换到华法林（或新型口服抗凝药,结论,根据我国房颤抗凝治疗现状，建议使用CHADS2评分，对房颤患者进行危险分层

20、 阿司匹林的有效性和安全性均存在问题，但我国大量患者，尤其是高危患者仍在使用 在我国，提高高危房颤患者的抗凝治疗率是首当其冲的任务,三种新型抗凝药临床研究的主要结果,达比加群：肾功能减退、高龄患者应减量。美国建议当肌酐清除率为15ml/min-30ml/min时，将达比加群酯的剂量减至75 mg, bid。但欧洲不建议肌酐清除率30ml/min者应用该药,Connolly N Engl J Med 2009;361:1139; Patel N Engl J Med 2011365:883; Granger N Engl J Med 2011;365:981; Ruff Am Heart J 2

21、010;160:635,已发表的多篇NOAC间接对比研究结论不一致,1. Kansal AR,et al. Thromb Haemost. 2012;108(4):672-82. 2. Harenberg J,et al.Int Angiol. 2012;31(4):330-9. 3. Schneeweiss S,et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2012;5(4):480-6.4. Testa L,et al.QJM. 2012;105(10):949-57. 5. Mantha S, et al.Thromb Haemost. 2012;108(3):476-84.6. Banerjee A,et al.Thromb Haemost. 2012;107(3):58