病毒性肝炎防治进展

1、病毒性肝炎防治进展病毒性肝炎防治进展 病毒性肝炎流行病学 慢性hbv感染临床诊断 慢性乙型肝炎的治疗进展 乙型肝炎的预防 丙型肝炎的临床诊断 丙型肝炎的治疗进展 丙型肝炎的预防 病毒性肝炎流行病学病毒性肝炎流行病学 病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以 肝脏损害为主的一组全身性传染病。 炎症炎症 坏死坏死 病毒性肝炎病毒性肝炎 分类分类 病毒类型病毒类型传播途径传播途径好发人群好发人群慢性携带者慢性携带者疫苗疫苗 甲甲rnarna经口经口儿童及青少年儿童及青少年无无有有 乙乙dnadna经母婴、经母婴、 血液血液 各年龄组各年龄组* *有有有有 丙丙rnarna经输血、经输血、 注射、性、注射

2、、性、 母婴母婴 各年龄组各年龄组有有无无 丁丁rnarna经母婴、经母婴、 血液血液 各年龄组各年龄组有有无无 戊戊rnarna经口经口儿童、成人儿童、成人无无无无 rna：核糖核酸；dna：脱氧核糖核酸； *：我国主要在婴幼儿时期感染 乙肝病毒 hbvhbv慢性携带者（慢性携带者（3.53.5亿慢性携带者）（分布）百分率亿慢性携带者）（分布）百分率 8% 8% 高度分布区高度分布区 全球：据who报道，全球约20亿人曾感染过hbv，其中3.5亿人 为慢性hbv感染者，每年约有100万人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝 硬化和hcc。 中国：2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1

3、59岁一般人群hbsag携带率为7.18%，5岁以下儿童的hbsag携带率 仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性hbv感染者约9300万人， 其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。 乙型肝炎流行病学乙型肝炎流行病学 全球： 丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病 的最主要原因。据who统计，全球hcv的感染率约为3，估计约1.7 亿人感染了hcv，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。 中国：我国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-hcv阳 性率为3.2。hcv1b和2a基因型在我国较为常见，其中以1b型为主。 丙型肝炎流行病学丙型肝炎流行病学 慢性慢性hbv感染临床诊断感染临

4、床诊断 1. 既往有乙型肝炎病史或hbsag阳性超过6个月，现 hbsag和(或)hbv dna仍为阳性者，可诊断为慢性hbv感染。 2. 慢性hbv感染可分为 l慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 l乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 l携带者携带者 l隐匿性慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎 慢性慢性hbv感染感染 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 1hbeag阳性慢性乙型肝炎：血清hbsag、hbeag阳 性、抗-hbe阴性，hbv dna阳性，alt持续或反复升 高，或肝组织学检查有肝炎病变。 2hbeag阴性慢性乙型肝炎：血清hbsag阳性， hbeag持续阴性，抗-hbe阳性或阴性，hbvdna阳性， alt

5、持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝 炎也可进一步分为轻度、中度和重度。 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性 肝纤维化伴有假小叶形成。 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 1代偿期肝硬化：一般属child-pugh a级。影像学、生物化学或血液学检 查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲 张)证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹 水或肝性脑病等严重并发症。 2失代偿期肝硬化：一般属child-pugh b、c级。患者已发生食管胃底静脉 曲张破裂出血、肝性

6、脑病、腹水等严重并发症。 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。 携带者携带者 1慢性hbv携带者：多为处于免疫耐受期的hbsag、hbeag和hbv dna 阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清alt和ast在正常范围，肝组 织学检查无明显异常。 2非活动性hbsag携带者：血清hbsag阳性、hbeag阴性、抗-hbe阳性 或阴性，hbv dna低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，alt均在正 常范围。肝组织学检查显示 knodell 肝炎活动指数(hai)4或根据其他的 半定量计分系统判定病变轻微。 隐匿性慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎 血清hbsag阴性，但血清和(

7、或)肝组织中hbv dna阳性，并有慢 性乙型肝炎的临床表现。除hbv dna阳性外，患者可有血清抗- hbs、抗-hbe和(或)抗-hbc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患 者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起 的肝损伤。 慢性乙型肝炎治疗进展慢性乙型肝炎治疗进展 最大限度地长期抑制hbv，减轻肝细胞炎症坏死及 肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、hcc及 其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗目标慢性乙型肝炎治疗目标 抗病毒治疗：干扰素、拉米夫定、阿德福 韦酯、恩替卡韦、替比夫定等 抗炎保肝治疗：甘草酸制剂、苦参素等 抗纤维化治疗 免

8、疫调节治疗等 一般适应症一般适应症 hbv dna 105 拷贝/m l (hbeag阴性者为 104 拷贝/ml)； alt 2倍正常值上限；如用干扰素治疗，alt应 10倍正常值上限，血总胆红素水平 (tbil) 应2 倍正常值上限； 如alt 2倍正常值上限，但肝组织病理学knodell hai 4，或中度 (g2) 及以上炎症坏死和或中 度 (s2) 以上纤维化病变 对持续hbv dna阳性、达不到前面所述治疗标准，但有以下情形之一者，亦 应考虑给予抗病毒治疗： （1）对）对alt大于大于uln且年龄且年龄40岁者岁者，也应考虑抗病毒治疗，也应考虑抗病毒治疗 ( )。 （2）对）对al

9、t持续正常但年龄较大者持续正常但年龄较大者(40岁岁)，应密切随访，最好进行，应密切随访，最好进行 肝活组织检查；如果肝活组织检查；如果肝组织学显示肝组织学显示knodell hai4，或炎症坏死，或炎症坏死g2， 或纤维化或纤维化s2，应积极给予抗病毒治疗，应积极给予抗病毒治疗( )。 （3）动态观察发现）动态观察发现有疾病进展的证据有疾病进展的证据(如脾脏增大如脾脏增大)者者，建议行肝组织，建议行肝组织 学检查，必要时给予抗病毒治疗学检查，必要时给予抗病毒治疗( )。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的alt升高，也应排除 应用降酶药物后alt暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化

10、或服用联苯结构 衍生物类药物者，其ast水平可高于alt，此时可将ast水平作为主要指标。 免疫为基础：免疫为主，同时抗病毒，有限疗程 干扰素 peg干扰素（40kd-pegifn -2a派罗欣,12kd-pegifn -2b佩乐能) 抑制病毒为基础：抑制病毒，长期维持用药 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定 1peg ifn -2a：180 g，每周1次，皮下注射，疗 程1年( )。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐 受性等因素进行调整。 2peg ifn -2b：1.01.5 g/kg体质量，每周1次， 皮下注射，疗程1年( )。具体剂量和疗程可根据患 者的应答及耐受性等因素进行调整。

11、 1流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等。 2一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血 小板减少。 3精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。 4自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状 腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、 类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等。 5其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性 肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜 病变、听力下降和间质性肺炎等。 ifn治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁 症)

12、、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控 制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 ifn治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银 屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前 中性粒细胞计数1.0109/l和(或)血小板计数 50109/l，总胆红素51 mol/l(特别是以间接胆红素 为主者)。 拉米夫定拉米夫定替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦阿德福韦酯阿德福韦酯替诺福韦酯替诺福韦酯 hbv hbv 病毒病毒 抑制抑制 中中 强强强强 弱弱 强强 hbeaghbeag血清血清 学转换学转换 中中 较强较强 弱弱 耐药位点耐药位点 l180m、 m204i、 m

13、204v m204i s202i、 m250v、 a184g、 m204v等等 a181v、 n236t a194t a194t 不良反应不良反应发生率低发生率低 肌酸激酶肌酸激酶 升高升高 肾毒性肾毒性 肾毒性小肾毒性小 备注备注 妊娠安全妊娠安全 性性 核苷核苷(酸酸)类药物治疗类药物治疗 对于hbeag阳性慢乙肝患者，在达到hbv dna低于检 测下限、alt复常、hbeag 血清学转换后，再巩固至少1 年(经过至少2次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总 疗程至少已达2年者，可考虑停药( )，但延长疗程可减 少复发。 核苷核苷(酸酸)类药物治疗疗程类药物治疗疗程 对于hbeag阴性慢

14、乙肝患者，在达到hbv dna低 于检测下限、alt正常后，至少再巩固1年半(经过至 少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程 至少已达到2年半者，可考虑停药( )。由于停药后 复发率较高，可以延长疗程。 干扰素干扰素 的优点的优点： 通过宿主免疫起作用 6-12个月，有限疗程 无病毒变异和耐药 高hbeag血清转换率 常见hbsag血清转换 应答持久 核苷类似物的优点核苷类似物的优点： 口服给药 抑制hbvdna能力强 不良反应较少 适合失代偿肝硬化、器 官移植等干扰素的禁忌 症 干扰素干扰素 的缺点的缺点： 皮下注射给药 不良反应常见 核苷类似物的缺点核苷类似物的缺点： 无免疫调节

15、作用 长期维持用药 罕见hbsag血清转换 变异和耐药 停药后易复发 新的抗hbv药物不断研制成功并进入临床试验，如 新的聚乙二醇化干扰素、新的核苷酸类似物（包 括克拉夫定、ldt、ldc、lda和特洛福韦）等。 中药制剂抗hbv研究，已有一些好的苗头，如青篙 素及其衍生物等，正在进一步研究中。 探索最佳的治疗策略，如联合治疗、序贯治疗和 个体化治疗等。 免疫调节治疗研究，如治疗性疫苗、dna疫苗等。 抗hbv治疗耐药机制（包括病毒学机制和细胞学机 制）的研究。 乙型肝炎的预防乙型肝炎的预防 乙型肝炎的预防乙型肝炎的预防 （一）乙型肝炎疫苗预防（一）乙型肝炎疫苗预防 （二）切断传播途径（二）切

16、断传播途径 （三）意外暴露后（三）意外暴露后hbv感染的预防感染的预防 （四）对患者和携带者的管理（四）对患者和携带者的管理 接种疫苗是激发人体的免疫系统，产生具有对抗乙肝病毒 的抗体和淋巴细胞，从而保护人体免于被感染 接种乙肝疫苗是控制hbv感染 和流行的最有效方法 新生儿：应在出生后24小时内，接种程序为0、1、6月共 接种3次 儿童：凡在新生儿期未接种过疫苗的儿童，均应接种 高危人群：乙肝患者的家属及密切接触者、医务人员、从 事血制品的人员、直接接触食物的从业人员、幼儿园老师、 入伍新兵等 未感染hbv的人接种乙肝疫苗能预防hbv感染，但 对于已感染hbv的人无效 于出生时、出生后1月、

17、6月共3次注射疫苗 接种疫苗后有效率达90%以上 对hbsag阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好 在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(hbig)，剂量应 100 iu，同时在不同部位接种10 g重组酵母或20 g 中国仓鼠卵母细胞(cho)乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月 时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母 婴传播的效果（ -3）。 也可在出生后12 h内先注射1针hbig，1个月后再注射第2 针hbig，并同时在不同部位接种1针10 g重组酵母或20 g cho乙型肝炎疫苗，间隔1个月和6个月分别接种第2和 第3针乙型肝炎疫苗。 大力推广安全注射(包括针灸

18、的针具)。 服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺 和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫 生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。 进行正确的性教育，若性伴侣为hbsag阳 性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套。 对hbsag阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺， 并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽 量减少新生儿暴露于母血的机会。 1血清学检测：应立即检测hbv dna、hbsag、抗- hbs、hbeag、抗-hbc、alt和ast，并在3个月和6个月 内复查。 2主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知 抗-hbs10 iu/l者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型 肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎

19、疫苗，但抗-hbs10 iu/l或抗-hbs水平不详，应立即注射hbig 200400 iu， 并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20 g)，于1个 月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20 g)。 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预 防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清 hbsag、抗-hbc和抗-hbs检测，并对其中的易感者(该3 种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低主要取决于血液中 hbv dna水平，而与血清alt、ast或胆红素水平无关。 对乙型肝炎患者和携带者尽可能要求定期的随访。 对慢性hbv携带者及hb

20、sag携带者， 除不能捐献血液、 组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工 作和学习，但应定期进行医学随访。 丙型肝炎的临床诊断丙型肝炎的临床诊断 急性丙型肝炎的诊断急性丙型肝炎的诊断 1、流行病学史：、流行病学史： 有输血史、应用血液制品史或明确的hcv暴露史。输血后急性丙 型肝炎的潜伏期为216周(平均7周)，散发性急性丙型肝炎的潜伏期 尚待研究。 2、临床表现：、临床表现： 全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度 肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疽。部分患者无 明显症状，表现为隐匿性感染。 3、实验室检查：、实验室检查： alt多呈轻度和中度升

21、高，抗-hcv和hcv rna阳性。hcv rna 常在alt恢复正常前转阴，但也有alt恢复正常而hcv rna持续阳性 者。 有上述有上述1+2+3或或2+3者可诊断。者可诊断。 慢性丙型肝炎的诊断慢性丙型肝炎的诊断 1 1诊断依据诊断依据： hcv感染超过6个月，或发病日期不明、无肝炎史，但肝脏组 织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影 像学检查结果综合分析，亦可诊断。 2 2病变程度判定病变程度判定： 可参考中华医学会的病毒性肝炎防治方案(2000年，西安)中关于 肝脏炎症和纤维化分级、分期的诊断标准。hcv单独感染极少引起重型 肝炎，hcv重叠hiv、hbv等病毒感染

22、、过量饮酒或应用肝毒性药物时， 可发展为重型肝炎。hcv感染所致重型肝炎的临床表现与其他嗜肝病毒 所致重型肝炎基本相同，可表现为急性、亚急性和慢性经过。 慢性丙型肝炎的诊断慢性丙型肝炎的诊断 3慢性丙型肝炎肝外表现： 肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节 炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、 b细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等。 4肝硬化与hcc： 慢性hcv感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和hcc。 5混合感染： hcv与其他病毒的重叠、合并感染统称为混合感染。我国hcv与hbv或 hiv混合感染较为多见。 慢性丙型肝炎的诊断

23、慢性丙型肝炎的诊断 6肝脏移植后hcv感染的复发： 丙型肝炎常在肝移植后复发，且其病程的进展速度明显快于免疫功能正常 的丙型肝炎患者。一旦移植的肝脏发生肝硬化，出现并发症的危险性将高 于免疫功能正常的肝硬化患者。肝移植后丙肝炎复发与移植时hcv rna水 平及移植后免疫抑制程度有关。 丙型肝炎的治疗进展丙型肝炎的治疗进展 急性丙型肝炎急性丙型肝炎 只有确诊为血清hcv rna阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 建议给予普通ifn 3mu，隔日1次肌肉或皮下注射，疗程为24周，应同时 服用利巴韦林8001000 mg/d。 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 alt或ast持续或反复升高，或肝组织学有明

24、显炎症坏死(g2)或中度 以上纤维化(s2)者，易进展为肝硬化，应给予积极治疗。 alt持续正 常者大多数肝脏病变较轻，应根据肝活检病理学结果决定是否治疗。对 已有明显纤维化(s2、s3)者，无论炎症坏死程度如何，均应给予抗病毒 治疗；对轻微炎症坏死且无明显纤维化(s0、s1)者，可暂不治疗，但每 隔36个月应检测肝功能。 alt水平并不是预测患者对ifn应答的重 要指标。 只有确诊为血清hcv rna阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗。 丙型肝炎肝硬化丙型肝炎肝硬化 代偿期肝硬化(child-pugh a级)患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所 降低，但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和hcc等

25、并发症的发生，建议 在严密观察下给予抗病毒治疗。 失代偿期肝硬化患者，多难以耐受ifn 治疗的不良反应，有条件者应行肝脏移植术。 hcv相关的肝硬化或hcc患者经肝移植后，hcv感染复发率很高。ifn治 疗对此类患者有一定效果，但有促进对移植肝排斥反应的可能，可在有经验 的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗。 肝移植后丙型肝炎复发 1、标准治疗方案： 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 2、抗hcv小分子药物： 蛋白酶抑制剂，即telaprevir 和 boceprevir； 干扰素(ifn)是抗hcv的有效药物，包括普通ifn、复合ifn和聚乙二 醇(peg)化干扰素(peg-ifn)。 国外最

26、新临床试验结果显示，peg-ifn-2a (180g)或peg-ifn-2b (1.5g/kg)每周1次皮下注射联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似，持续 病毒学应答(svr)率可达5456； 普通ifn (3mu)肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的svr率稍低， 为4447； 单用peg-ifn-2a或普通ifn治疗48周的svr率分别仅为2539和 1219。 hcv rna基因为基因为1型，或型，或(和和)hcv rna定量定量2106 拷贝拷贝/ml者，可选用下列方案之一：者，可选用下列方案之一： 1peg-ifn联合利巴韦林治疗方案：peg-ifn-2a 180g， 每周1次皮下注射，联合口服利巴韦林1 000mg/d，至12周时检 测hcv rna：(1) 如hcv rna下降幅度2个对数级，则考虑停 药；(2) 如hcv rna定性检测为阴转，或低于定量法的最低检 测限，继续治疗至48周；(3) 如hcv rna未转阴，但下降2个 对数级，则继续治疗到24周。如24周时hcvrna转阴，